P-糖蛋白抑制剂的研究进展.pdfVIP

维普资讯 医 药 产 品 P 口文 ，麦国荣 (云南省量洪市西双版纳州人民医院 ) 摘要 ：肿瘤细胞对化疗药物产生多 l提高疗效 ，减少药物用量，降低毒副反应 l在接受化疗后 P—gP的表达增高而产 药耐药 (MDR，即肿瘤细胞对某种化疗 I具有重要意义。近几年来，P—gP抑制剂 I生MDR从而导致化疗失败。 药物产生耐药，同时对其他化学结构、机 l的研发较快，已发展至第 3代 。 l 2．P—gp外排作用介导的肿瘤 l 1 理不 同的化疗药物亦产生交叉耐药)是 ． P—gp的结构与功能 lMDR 肿瘤患者化疗失败的主要原因，许 多因 0 P—gP是 ATP结合盒 (ATP—binding P—gP有 以下特点：(1)P—gP的 素参与MDR的发生过程，而MDR基 因 cassette，ABC)超家族成员之一 ，该家 作用底物广泛，可介导亲脂性化疗药 编码的P一糖蛋白(P—gP)过渡表达是主 ：族有48个成员，每个家族成员都有其特 ：物 ，包括蒽环类抗生素 (柔红霉素、多 要因素，因此通过抑制其过度表达，从而 l异性 ，但与MDR表型有关的仅1O个。P— l柔比星、表柔 比星 )，植物类抗肿瘤药 使肿瘤细胞的MDR产生逆转，对于提 高 Igp由1280个氨基酸组成，包括两条610 I(长春新碱、紫杉醇、高三尖脂碱、羟 疗效、降低毒副反应具有重要意义。近几 l条氨基酸纵列的多肽和一条由6O个氨基 l喜树碱 )、丝裂霉素、放线菌素等：(2) 年来P—gP抑制剂的研发较快，已发展 l酸组成的连接区，两条氧基酸多肽由分 l两种 P—gP底物可与P—gP竞争性结 至第3代。随着研究的不断深入 ，将有更 l为位于细胞外跨膜 的疏水区和位于细胞 l合，当两种亲和力不同的底物 同时存 多疗效突出，副作用少的P-gp抑制剂 问 I内有一个核苷酸结合点的亲水区两部分， 1在时，亲和力大者 易于 P—gP结合被 世 。 0其跨膜区有6个片段组成，一个跨膜区 !泵至细胞外，而亲和力小的底物与P— 关键 词 ：化疗 药物 ；多药耐 药 的结构具有药物 “外排泵”的功能，通过 ：gP结合少在细胞 内蓄积 ：(3)P—gP (MDR)；P一糖蛋 白(P—gP)抑制剂 ：水解ATP获得能量 ，将细胞毒性药物从 ：的外排作 用具有ATP依赖性 ，即当 l细胞 内泵至细胞外，使细胞 内的药物浓 lATP含量下降时 ，则肿瘤细胞对药物 肿瘤细胞对化疗药物产生多药耐药 1度下降，除细胞毒性药物外，P—gP还运 l的吸收增加：(4)P—gP的外排作用具 (mUItidrug resistance，MDR，即肿瘤 I转一些化合物如地高辛、西地兰及罗丹 l有饱和性，当细胞内柔红霉素浓度较 细胞对某种化疗药物产生耐药 ，同时对 1明等，后者被作为正常或肿瘤细胞表面 I高时 P—gP的外排作用也达到饱和状 其他化学结构、机理不同的化疗药物亦 IP—gP的功能检测指标之一。 I态，因而外排作用减弱。P—gP外排作 产生交叉耐药 )是肿瘤患者化疗失败的 l P—gP在人体组织中均有表达 ，在正 }用介导肿瘤MDR与P—gP大表达有相 主要原 因。研究表 明，许 多因素参 与 ‘常组织中表达具有保护作用 ，可限制毒 关性 ，对药物敏感的肿瘤细胞通常表 MDR的发生过程 ，如 MDR基 因编码 的 ：物在细胞内聚集 ，同时，P—gp还涉及 ：达量较低 ，而在耐药的细胞 中则有高 p-糖蛋 白(P—glycoprotein，p-gP}过度 ：ATP释放 ，CI一和脂质运转和类固醇分泌 ：水平表达 ，因此 ，P—gP的表达与耐药 表达、谷胱甘肽相关酶的改变、DNA损 J等功能，然而，不同组织的表达不完全相 J肿瘤细胞的MDR呈正相关。体外实验 伤修复能力增强、蛋白激酶C的变化、抗 l同，能表达P—gP的正常组织细胞一旦癌 J表 明，