IBD的发病机制和病理学.pdf

· 246 · 医字面知杂志2011年第21卷第4期 IBD的发病机制和病理学 杨 霞 任宏宇 邹开芳 【关键词】炎症性肠病；基因；屏障失调；免疫失调；微生物感染 【中圈分类号】R574．62 【文献标识码】A 【文章编号】1004．5511(2011)04-0246-05 IBD源于遗传变异，出现粘膜内免疫调节细胞缺陷、屏 限，结果可能导致全身炎症反应失控。最常见与CD相关的 障功能失调，以及对肠道内细菌、特异的抗原等敏感性的改 NOD2突变是框移突变，导致的结果是片断重复的亮氨酸分 变。依据对 IBD发病机制的认识进展，产生新的治疗方法， 子末端缺失。在体外 ，表达这一突变蛋白，不再对 NOD2的 包括单克隆抗体、小分子抑制剂、多肽、疫苗。其疗效显著， MDP配体功能敏感。然而当突变的分子过表达时，仍能激 可避免长期使用类固醇激素，防止疾病的发展和减少手术 活NF—KB的通路，提示NOD2仍然保持一些功能。另一些 机会。最近发现几个与溃疡性结肠炎 (UC)有关的基因位 数据显示 NOD2框移突变病人的细胞再检测不到 NOD2或 点 ，包括：NOD2变异体和 IBD5一相关组织转运基 因(OC— NOD2的活化物。最近发现 ，携带有突变NOD2的CD病人 TN)。这些基因已被证实有功能变异，对宿主体内的菌群失 总会有肽聚糖的感应缺失 ，这些数据表明 “功能丢失”性突 调起重要作用。 变。将人类 CD病人框移突变 NOD2基 因导入或敲除小 鼠 ，观察发现这些小 鼠粘膜 中的白介素 一1、白介素 一6、 1 基 因 COX一2表达增高，对葡聚糖硫酸钠的肠炎性反应增加。这 克罗恩病 (CD)存在家庭群居的现象。两个独立的研 些 “获得功能”将解释在 CD见到的表现型。 究报道，16号染色体上的NOD2基因的变异与 CD相关， MDR一1是 IBD的另一种候选基因，位于七号染色体 CARD15／NOD2(R702W，G908R，1007fs)的突变是主要的表 长臂的一一种跨膜蛋 白，这种蛋白负责将药物排除。若肿瘤 现型亚群。肠道狭窄或瘘管患者常见 NOD2基 因变异。 中存在高水平表达，就能预测对药物抵抗性。MDR一1敲除 NOD2变异在 CD回肠炎多见 ，而 UC少见。NOD2和NOD1 后 ，能自发形成肠内细菌依赖的结肠炎。嵌合体研究表明， 都识别细菌肽聚糖尾端 ，在宿主体 内发挥着天然免疫反应 结肠炎发展依赖于缺失MDR一1的细胞。人类 MDR一1基 信号作用，激活的NOD1、NOD2和 Ipaf，导致核因子 一KB 因功能性变异体已经确定，例如外显子26多形态或外显子 (NK—KB)和MAPK的活化。随着NF—KB的活化，增加了 21多形态。据已有报道 c34357多形态与UC相关。 炎性介质、细胞因子和天然免疫反应。NOD2是细菌内重要 最近加拿大的研究提出其他与CD相关的可能基因，在 的感应器，表达于抗原提呈细胞和潘式细胞，并能在肠上皮 五号染色短臂SLC2ia415基因多态性，其功能为编码阳离子 细胞诱导产生。其在胞壁酰二肽 (MDP)的作用下，NOD2 转运子 (oetnl／2)，据报道该基因与克罗恩病相关。这些与 激活NF—KB和丝裂原活化蛋 白激酶 (MAPK)。MDP激活 CD有关基因的多态性有明显的平衡失调 ，因此很难确定哪 后 ，CARDI5能够通过 Rick／Rip2的作用激活 NK—KB通 个更重要。其一是多态性改变蛋 白的功能，其二是改变其 道。NF—KB是炎性肠病反应的关键途径 ，CARD15被看作 他基因表