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《新药药效学研究思路与方法》 讲 义 （供本科生、研究生使用） 主编：沈志强 陈 鹏 编委：何 波 昆明医学院 药学院 2009年12月 序 言 药理学研究的目的是通过实验来认识药物作用的特点和规律，为开发和评价药物提供科学依据。药效学研究是新药研制与开发的重要内容研究开发尚未用于临床的新药，必须进行药效学试验。药效学研究及临床研究，是对新药进行有效性评价的两个重要组成部分，前者是基础，后者是前者的继续和最后判定，综合判断，才能对新药的有效性作出科学、准确、全面评价。 开设本选修课，探索并建立以药理学实验设计和药物临床前研究的共性方法与思路为核心的教学模式，通过学习，使学生较扎实地掌握药理学实验设计的要素及原则、新药药效学临床前研究的共性方法与思路，为我院在药理学、毒理学及生理与病理生理学等专业进一步开设综合设计性、探索研究性的实验教学课程、顺利开展我校大学生创新性实验计划、切实培养学生创新意识、提升创新能力等诸方面提供方法学与研究思路的理论支撑。 本讲义在参考《The Pharmacological Basis of Therapeutics》 总论 (( 药理学实验设计及新药药效学研究思路与方法 沈志强 教授 第一节 药理学实验设计药理学研究的目的是通过实验来认识药物作用的特点和规律，为开发和评价药物提供科学依据。在进行科学研究之前，需要制定完善的研究设计方案，那么什么样的设计方案才称得上是完善的呢？一般来说，完善的设计方案需具备以下几个条件：实验所需的人力、物力和时间资源实验设计的“三要素”和“六原则”均符合专业和统计学要求，对实验数据的收集、整理、分析等有一套规范的规定和正确的方法。而准确把握研究设计的“三要素和六原则”，是实验设计的核心。 实验设计的“三要素” ?1实验对象实验即为实验对象或称为受试对象。如用小鼠做实验，小鼠就是本次实验的实验对象。药理学实验主要实验对象包括整体动物(正常动物、麻醉动物和病理模型)、离体器官、组织细胞等。实验对象选择的合适与否直接关系到实验实施的难度，以及对实验和创新性的评价。一个完整的实验设计中所需的总数称为样本含量。最好根据特定的设计类型估计出较合适的样本。样本过大或过小都有弊端。实验动物的基本例数（1）小动物（小鼠、大鼠、豚鼠蛙）:每组10例。 （2）中动物（兔）:每组例。 （3）大动物（猫、犬、猴、羊）:每组例。 实验因素所有影响实验结果的条件都称为影响因素实验研究的目的不同，对实验的要求也不同。研究者希望通过设计有计划进行，从而能够科学地考察作用大小的因素称为实验因素（如药物的种类、剂量、浓度、作用时间等）；对评价实验因素作用大小有一定干扰性且研究者并不想考察的因素称重要的非实验因素（如动物的窝别、体重等）；其他未加控制的许多因素的综合作用统称为实验误差。最好通过一些预实验，初步筛选实验因素并确定取哪些水平较合适，以免实验设计过于复杂，难以完成实验。处理因素实验中根据研究目的确定的由实验者人为施加给受试对象的因素称为处理因素，如药物、某种手术等。　　一次实验涉及的因素不宜过多，否则会使分组增多，受试对象的例数增多，在实际工作中难以控制。但处理因素过少，又难以提高实验的广度和深度。 处理因素的标准化：处理因素在整个实验过程中应做到标准化，即保持不变，否则会影响实验结果的评价。如实验设计中处理因素是药物时，则药物的剂型、给药途径、质量(成分、出厂批号等)必须保持不变 非处理因素：非处理因素虽然不是我们的研究因素，但其中有些因素可能会影响实验结果，产生混杂效应，所以这些非处理因素又称混杂因素。设计时明确了这些非处理因素，才能设法消除它们的干扰作用。实验效应实验效应是处理因素作用于受试对象的反应和结果，它通过观指标（统计学常将指标称为变量）来体现。如果指标选择不当，能准确反映的作用，获得的研究结果就缺乏科学性，因此选择好观指标是关系整个研究成败的重要环节。选择观察指标应具有客观性、精确性、特异性和灵敏性。此外，指标的观应避免带有偏性或偏倚。对一些半客观（比如读pH试纸上的数值）或主观指标（对一些定性指标的判断上），一定要事先规定读取数值的严格标准，只有这样才能准确地分析自己的实验结果，从而也大大提高了自己实验结果的可信度。 二、实验设计的“六原则” 随机原则：“随机”指在接受处理（分组、用药、化验、抽样等等）时，每个实验对象都有相等的机会，随机遇而定。随机可减轻主观因素的干扰，减少或避免偏性误差，是实验设计中的重要原则之一。“随机数字表”实现随机化。 对照原则：“对照”是比较的基础，没有对照就没有比较，没有鉴别。对照应符合“齐同可比”的原则，除了要研究的因素（如用药）外，对照组的其他一切条件应与给药