肝素、抗凝血酶Ⅲ在肿瘤治疗中的应用与展望.pdfVIP

2O62 重庆 医学 2011年 7月第 4O卷第2O期 · 综 述 · 肝素、抗凝血酶Ⅲ在肿瘤治疗 中的应用与展望 陈 楠 综述 ，徐 昆 审校 (重庆医科大学附属第二医院麻醉科 400010) 关键词 ：肝素 ；抗凝血酶IlI；血管生成 ；肿瘤细胞 doi：10．3969／j．issn．1671—8348．2011．20．042 文献标识码 ：A 文章编号 ：1671—8348(2011)20—2062—03 恶性肿瘤是 目前危害人类健康最严重 的疾病之一，其侵袭 getedagents，VTAs)分为 2种 J：(1)抗血管新生制剂 (anti— 性和转移性 已成为肿瘤致死 的主要原因。肿瘤细胞要实现侵 angiogenicagents)，即抑制肿瘤新生血管新生 的过程 ，从而抑 袭和转移 ，必须完成 2个关键步骤 ：(1)突破由细胞外基质和基 制肿瘤新生血管的生成。适用于处于早期阶段或无系统性转 底膜构成的屏障；(2)形成新生血管。研究证明，缺少血供的肿 移的实体瘤的治疗。采用的策略包括抑制基底膜降解、直接抑 瘤其直径一般只能维持在 1～2mm 以内，由此可见抑制血管 制内皮细胞增殖、抑制血管生长 因子活化、抑制 内皮细胞特异 的生成可抑制肿瘤转移 ，从而改善肿瘤患者 的生存期和预 性整合素 ／生存信号等 。应用于早期阶段的肿瘤或无症状的转 后l1]。早在 1971年 Folkmanl￡提 出可 以通过抑制肿瘤 的血 移瘤的预防，已有许多候选药物在进行临床各期实验 。(2)选 管生成达到治疗肿瘤 的 目的。Folkman的观点认为肿瘤 的生 择性地破坏肿瘤血管系统，被称为肿瘤血管阻断制剂 (vascu— 长依赖于新生血管的生成，当肿瘤的体积达到2～3mm 以上 lar—disruptingagents，VDAs)。利用肿瘤血管和正常组织血管 时就必须依赖新生血管为其继续增殖提供必需的氧气和营养 存在 的差别选择性地破坏肿瘤血管或借助能够特异结合肿瘤 物质 。目前 ，以血管为靶点治疗肿瘤 已成为肿瘤研究的热点 血管的配体将毒素、凝血诱导剂、凋亡诱导分子等运送到肿瘤 之一 。 血管，快速而有选择性地损坏或堵塞 已构建完成 的肿瘤血管， 1 肿瘤血管靶 向治疗的现状 对于治疗血管 已形成肿瘤有显著的疗效(表 1、2)。但是，这 2 根据作用血管机制的不同，抗肿瘤血管制剂 (vascular—tar— 种效应可能会在某个药物重叠出现 10。 表 1 2种肿瘤血管靶 向治疗策略的比较 表 2 肿瘤血管靶向治疗 的靶点与药物举例 2 肝素在肿瘤靶 向治疗 中的应用 2．1 抗凝 肿瘤患者往往伴发高凝血症及血管栓塞 ，有资料 肝素为高度硫酸化的蛋 白多糖，作为抗凝剂，已被广泛应 显示癌症合并静脉血栓患者，肝素的使用明显改善了患者的生 用于临床。随着研究的进展，肝素除抗凝血及血栓形成外的其 存率 。肿瘤周 围血凝 的激活在肿瘤生物学上具有重要意 他作用 ，如抗平滑肌增殖活性、抗炎症活性、抗肿瘤活性、抗病 义 。纤维蛋白沉积在肿瘤细胞 的周 围能够促进血管新生 ，促进 毒感染作用也 日益成为人们关注、研究的热点。应用抗凝剂肝 肿瘤的生长和转移。持续的纤溶和纤溶酶形成增强了肿瘤细 素治疗癌症患者 的深静脉血栓并发症时发现 ，肝素能够提高患 胞 的侵袭性 。肝素可抑制纤维蛋 白的形成 ，从而一定程度上抑 者的存活率l】。 。而且低分子量肝素 (1owmolecularweight 制肿瘤生长转移 。 heparin，LMWH)的作用要优于未分级肝 素 (unfractionated 2．2 免疫调节 体外实验表 明，低剂量 的