仿制药晶型研究的技术指导原则.pdfVIP

仿制药晶型研究的技术指导原则 2007 年 7 月 美国 FDA 发布 2009 年 6 月 药审中心组织翻译 西安杨森制药有限公司翻译 北核协会审核 药审中心最终核准 目 录 I ． 简介1 II ． 术语定义：多晶型和多形态2 III ． 药物固体多晶型基本原理2 A ． 药物固体多晶型的重要性2 B ． 多晶型的特征2 C ． 多形态对原料药和制剂的影响3 1． 对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响3 2 ． 对药物制剂生产的影响4 3 ． 对稳定性的影响5 IV ． 简略申请中的多形态和同一性5 V ． 简略申请中对多形态的考虑6 A ． 建立多晶型质量标准必要性的评价6 B ． 原料药多晶型质量标准的建立6 C ． 建立药物制剂中多晶型质量标准必要性的评价7 附件 1 – 决策图表 1 建立多晶型质量标准必要性的评价8 附件2 – 决策图表 2 原料药多晶型质量标准的建立9 附件3 – 决策图表 3 口服固体和混悬剂型多晶型制定质量标准的评价10 仿制药晶型研究的技术指导原则 I． 简介 2 3 申请者必须提交化学、生产和质量控制的资料以支持简略新药申请（ANDA ） 的批 4 5 准。该指南旨在协助原料药 存在着多晶型时 的简略新药申请。具体地，该指南提供 了： FDA 关于当原料药存在多晶型时如何评价其同一性 6 的建议 决策图表，对原料药和/或制剂中的多晶型进行监测和控制 7 的建议 FDA 指南性文件，包括该指南，并非具有强制执行的法律职能。实际上，指南陈述 了管理部门对某一个问题当前的看法，并且仅作为建议，除非当具体的法规或法令要求 被援引时。在指南中用到的词语“应该”，是指建议，并非要求的意思。 1 该指南是由美国联邦食品药品管理局药品评价和研究中心药物科学办公室下属的仿制药办公室制定的。 2 尽管新药申请（NDAs ）同样涉及多晶型的问题，但是该指南仅涉及在简略新药申请情况下多晶型的问题。 3 参见21 CFR 314.94 (a)(9); 参见联邦食品、药品和化妆品法令505(j)(4)(A) 4 在此指南中，术语原料药和活性成分可互换使用 5 术语多晶型/多晶态polymorphic forms 和 polymorphs 是同义词，并且在该指南中可以互换使用 6 参见章节IV 以获得更多的资料 7 该指南旨在为企业就最常见的多晶型问题提供帮助。一个原料药可能存在很多的多晶型，但是有些结构可能是罕见 的并且不太可能形成。例如，对一个已批准的药物制剂，其原料药可能存在20种多晶型，但是实际上只有一小部分 多晶型能够在原料药和药物制剂的生产条件下生成。所以，我们建议申请者仅考虑在原料药生产、药物制剂生产过 程中或者在原料药和制剂贮藏过程中可能会形成的多晶型。 II．术语定义：多晶型和多形态 我们建议简略新药申请的申请者进行是否原料药存在多晶型的研究。本指南中多晶 8 型概括晶体状态