基质金属蛋白酶及其抑制物在心室重塑中的作用.docVIP

基质金属蛋白酶及其抑制物在心室重塑中的作用 班级：04口腔-2 学号90403115 姓名：李征 梁凌智 凌广慧 刘佳佳 刘婧寅 摘要 基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinases , MMPs) 是降解细胞外基质( ECM) 成分的最主要蛋白水解系统,在组织重塑中起重要作用。金属蛋白酶组织抑制因子(Tissue inhibitors of metalloproteinases , TIMPs) 是基质金属蛋白酶的内源性特异性抑制剂,通过对MMPs 活性的抑制减轻组织重塑。MMPs的活性及MMPs/TIMPs的变化决定了心肌间质重塑过程的进展。本文就MMPs/TIMPs平衡失调对心室重塑的影响及抑制剂应用于治疗的情况作一综述。 关键词 心室重塑 基质金属蛋白酶 基质金属蛋白酶组织抑制剂 1．心室重塑的概念 心室重塑是指心室结构的改变，导致心肌细胞适应不良性肥厚、心室肌重量和心室容积的增加、心室形状的改变（主要指横径增加)、心肌细胞丧失及细胞外基质的胶原堆积和纤维化。其可能的机制包括：心肌间质内基质金属蛋白酶（MPPs）水平升高以及神经内分泌系统和细胞因子的激活。 2．基质金属蛋白酶 基质金属蛋白酶matrix metalloproteinases，MMPs）是一类结构中含Zn2+和Ca2+的，主要参与细胞外基质的代谢ECM 成分。 MMPs家族的24个成员，在人类中发现有23种。根据其作用底物特异性的不同，脊椎动物的MMPs可分成为6大类：(1)胶原酶(Collagenases)：包括MMP-1、MMP-8、MMP-13和MMP-18；(2)明胶酶(Gelatinases)：明胶酶A(MMP-2)和明胶酶B(MMP-9)；(3)间质溶解素(Stromel2ysins)：间质溶解素-1(MMP-3)和间质溶解素-2(MMP-10)；(4)基质溶解因子(Matrilysins)：包括基质溶解因子-1(MMP-7)和基质溶解因子2(MMP-26)；(5)膜型基质金属蛋白酶(MTMMPs)：有6种，4种为型跨膜蛋白(MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-24)，2种为GPI锚蛋白(MMP-17、MMP-25)；(6)其他MMPs：MMP-12、MMP-19、MMP-20、MMP-22、MMP-23等。 MMPs 活性的调节通过转录、潜酶活化及激活后内源性抑制剂TIMPs 对其活性的抑制等三个不同水平实现。在正常成体组织,大多数MMPs 的表达处于较低水平,但在特定的生理过程或病理的重塑过程,其表达上调。MMPs 的表达能由一些炎性细胞因子、激素和生长因子诱导。MMPs 主要以无活性的潜酶形式合成与分泌,分泌后结合到不同的细胞外基质组分,须经过蛋白酶的水解才能活化。　 3．基质金属蛋白酶组织抑制剂 TIMPs是近年来发现的MMPs的天然抑制物，是一组能抑制MMPs活性的多功能因子家族，是体内细胞分泌的一类蛋白酶抑制剂，在肿瘤组织与间质细胞中均可表达。它通过对MMPs的抑制在正常细胞外基质改建和各种病理过程中发挥重要作用。迄今发现有TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3、TIMP-4四种。TIMP-1、2、4为可溶性分泌蛋白，TIMP-3是一种结合细胞外基质(ECM)的非可溶性蛋白。TIMPs在多个环节下调MMPs的活性，可产生抑制新生血管形成的作用；如阻碍MMPs介导的内皮细胞移动，抑制基质中促血管生成因子的释放，防止ECM降解等。TIMPs主要从两个方面抑制MMPs的激活：在酶原活化阶段TIMPs与proMMPs可形成稳定的复合体,并阻碍proMMPs的酶原自我激活；在活化的MMPs阶段TIMPs可直接与活化的MMP形成紧密的1:1复合体,抑制其活性。 4．MMPs/TIMPs平衡失调与心室重塑 心衰发展的关键环节之一是心室重塑。MMPs 与TIMPs 相互作用构成动态平衡,维持正常心肌ECM的分解与合成。压力负荷可使MMPs升高，在衰竭的心脏中，正常的胶原被MMPs降解并被缺乏连接结构的纤维性结构所取代，从而使室壁变薄，心室扩张，心功能下降。而TIMPs以1：1的分子比例与MMPs结合形成MMP-TIMP的复合物，阻止MMPs酶原活化，或抑制已活化的MMPs活性，同时TIMPs合成受激活的MMPs水平调节。高MMPs/TIMPs比将不利于重塑，相反MMPs的活性降低、TIMPs的抑制作用存在或低MMPs/TIMPs比可改善心室重塑。 Taketoshi Yamazaki等人的实验检查了52位CHF病人循环血液中的MMP-2含量。这些病人按美国心脏协会对CHF的分级标准被分为两组：轻中度CHF（class II），重度CHF（class III）。结果显示，CHF病人血清