高容量血液滤过防治多器官功能障碍综合征研究进展.docVIP

高容量血液滤过防治多器官功能障碍综合征研究进展.doc

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【综述】 免疫调节和血液滤过在多器官功能障碍综合征防治中的应用 进入20世纪90年代以来,人们对多器官功能障碍综合征(MODS)发生基础的认识不再局限于由促炎因子所介导的全身炎症反应综合征(SIRS),而是逐渐被免疫细胞功能改变、免疫动态平衡失调这一新观念所代替1-2。受致伤因素刺激而大量产生的促炎因子、抗炎因子和细胞因子拮抗物之间的相互作用十分复杂,既可以引起的过度的全身炎症反应,也可以引起机体免疫抑制或麻痹,并最终导致远隔脏器的损伤3。因此,人们希望通过拮抗或调节这些炎症介质的产生或生物活性,使机体促炎和抗炎两方面作用达到平衡,恢复免疫内稳态,从而预防MODS的发生或者改善MODS的预后。 1990年,Stein等首先证实血液滤过可以改善内毒素性休克猪模型的血流动力学4,随后不久Grootendorst等也证实了这些结果,并用超滤液再灌注健康动物,发现可以产生与脓毒症相当的症状及高病死率5。随后,更多的动物实验表明,CVVH可以滤过包括TNF在内的炎症介质,并可以提高脓毒性休克的生存率6。在这些令人鼓舞的动物实验结果的推动下,人们开始将血液滤过应用于脓毒症和MODS的临床研究,但是否可以将其作为一项有效而成熟的治疗手段应用于MODS的防治目前还难以定论。 本文将就传统的抗介质治疗和目前血液滤过在脓毒症治疗和MODS防治中的研究现状做一综述。 1. MODS与传统免疫调节治疗 1.1. SIRS、MODS和脓毒症 根据1991年美国胸科医师协会和危重病医学会的定义,无论是感染还是非感染病因,包括多发性创伤、大面积烧伤、急性胰腺炎、组织缺血和免疫因素介导的组织损害以及外源性细胞因子(TNF、IL-1、IL-6、IL-8和PAF等)注入,都可以导致相似的全身炎症反应;凡具备体温38.0℃或36.0℃、心率90次/分、呼吸频率20次/分或PaCO24.3kPa、白细胞计数12×109/L或4×109/L,其中杆状核0.10,则统称为全身炎症反应综合征;多器官功能障碍综合征(MODS)是指受到致伤因素打击后同时或序贯出现2个或2个以上的系统或器官功能障碍7。由此可见,SIRS或MODS都不是一个疾病的诊断,而只是一组症状的组合或概念。当临床上证实有细菌存在或有高度可疑感染灶时出现SIRS可以称为脓毒症,而在以后的研究中还发现脓毒症病人中还可以存在代偿性抗炎反应综合征(CARS)1;作为一类疾病的诊断,严重脓毒症或脓毒性休克是临床上MODS发生的主要原因。因此,对脓毒症的早期诊断和积极干预使得对MODS的预防成为可能。 1.2. 炎症介质与MODS“炎症失控”学说 研究表明,感染或非感染性损伤刺激宿主免疫系统后,各种水溶性的炎症介质在损伤局部大量产生,并可以激活炎症网络呈全身性、瀑布式反应。其中,促炎因子包括细胞因子、趋化因子、补体活化产物、血小板活化因子、白介素、组胺、前列腺素等;抗炎因子包括IL-4、IL-10、IL-11、IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)、可溶性TNF受体Ⅰ、Ⅱ(sTNFR-Ⅰ、sTNFR-Ⅱ)、转化生长因子(TGF)等8。在机体的免疫反应中,促炎因子可以介导局部的免疫细胞消灭入侵的病原体、清除坏死组织并促进组织修复,并可以募集循环中的免疫效应细胞、凝血因子、血小板等到达损伤局部1。而抗炎因子则改变单核细胞功能、削弱抗原递呈能力、抑制促炎因子的产生,适当下调机体的炎症反应,例如:IL-10和TGF可以通过抑制单核细胞MHCⅡ类分子表达来抑制抗原特异性T淋巴细胞增生,减低单核细胞反应性,外周血中单核细胞HLA-DR、DQ的表达低于30%,活性氧产物和促炎因子产量减少;TGF还可以降低细胞因子介导的吞噬活动;应激反应诱导产生或外源性注射的糖皮质激素和儿茶酚胺则可以降低T-和B-淋巴细胞的活性等8,从而控制炎症反应不至于产生破坏性。 上世纪90年代初期,大量的动物和临床研究都已经证实:机体在严重的打击下触发全身炎症反应,炎症细胞释放大量的炎症性介质入血,产生了炎症“瀑布反应”,此时病情已经不依赖于细菌和毒素的持续存在而继续发展,机体的反应性已成为决定性因素,脓毒症或MODS的严重程度、病死率与血浆中炎性介质(主要是促炎因子)的浓度显著相关9-10。人们开始接受“炎症失控”学说,认为感染和组织损伤只起到触发的作用,以促炎因子过度释放为特征的失控炎症反应才是导致MODS的原因。 1.3. 传统的抗介质治疗 在这种情况下,人们开始设想在原发病发生和最终的器官损害发生之间的“窗口期”实施抗炎治疗,试图应用针对某种炎性细胞因子的单克隆抗体或特异性拮抗剂, 去“一对一”地中和循环中所谓的“关键性”炎症介质,例如针对内毒素、皮质激素、TNF 、IL-1等的单克隆抗体、可溶性TNF受体、IL-1受体拮抗剂、缓激肽拮抗剂、前列腺

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