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降钙素基因相关肽研究进展 曾铁功，李艳伟，赵申武 （邵阳医学高等专科学校，湖南 邵阳422000） Calcitonin Gene-Related Peptide: An Overview ZENG Tie-gong, LI Yan-wei, ZHAO Shen-wu. (Shaoyang Medical College, Shaoyang, Hunan 422000 ) 关键词： 降钙素基因相关肽；生物学作用；药理学应用 key word: calcitonin gene-related peptide；biological activity；pharmacology 降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide, CGRP）是Amara等[1]利用基因重组技术发现的具有扩张血管、神经保护、免疫调节、痛觉调制等多种生物学作用的活性多肽，它广泛分布于神经系统和心血管系统。近年的研究显示，多种疾病的发生与CGRP异常有关，将CGRP及其受体激动剂和拮抗剂开发为治疗高血压、冠心病、心力衰竭和偏头痛等的药物已经成为目前的研究热点。本文对CGRP生物学作用及其药理学研究进展做一综述。 CGRP结构、分布及其受体 CGRP基因及其结构 1983年Rosenfold等应用基因重组和分子生物学技术分离得到CGRP，证实了在人和动物体内均存在CGRP[2]。CGRP和降钙素（CT）来自同一个基因，均属于降钙素基因相关肽家族的成员。CGRP由37个氨基酸组成，分子量为3786.91，其基因包括2800个碱基对，其中有5个内含子和6个外显子，经转录多聚腺苷酸化及选择性RNA拼接等加工过程，在神经组织形成CGRP mRNA，进一步转译为CGRP而发挥生物学效应。在人和大鼠体内均存在分子结构及生物活性相似的两种异构肽，分别称α-CGRP和β-CGRP。 CGRP分布 人和鼠的许多组织器官都有CGRP表达，但其主要分布在神经系统和心血管系统[3]。研究表明，在人、大鼠神经系统中，以脊髓含量最高，特别是背侧角、背根神经节及三叉神经节。三叉神经核和脑垂体中也含有丰富的CGRP，而小脑和大脑皮层含量较低。此外，在中枢和外周感觉神经及支配骨骼肌的神经末梢中也含有CGRP。在血管系统中，CGRP阳性神经纤维主要位于大动脉和大静脉血管壁外膜或外膜与肌层交界处，在大脑Wills环血管壁含量丰富。CGRP还广泛分布于胃肠道、心脏、呼吸道、骨等组织器官中。CGRP阳性神经纤维以旁分泌形式释放入血液发挥作用，高钾、缺血、去甲肾上腺素、哇巴因和尼古丁等可促进CGRP的释放。 CGRP的受体 应用放射免疫（RIA）等方法已证实在人脑血管、蛛网膜、下腔血管、大动脉和大静脉等处，肾脏、呼吸道、胃肠道、骨骼肌等处均有大量CGRP受体。CGRP高度多样的生物活性和调节功能是通过与G蛋白藕联的CGRP受体结合后，激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP升高,通过第二信使cAMP的中介作用而发挥生物活性。最初根据CGRP受体对拮抗剂CGRP(8-37)的结合力将其分为两型，结合力高于7的称为CGRP-1受体，低于7的称为CGRP-2受体[4]。后来的研究证实CGRP-1受体其实是一个由降钙素受体样受体（calcitonin receptor-like receptor，CLR)和受体活性调节蛋白（receptor activity-modifying proteins，RAMPs)组成的复合物；而CGRP-2受体其实就是淀粉不溶素（amylin）和肾上腺髓质素（adrenomedullin）受体，因此“CGRP-2受体”应该不再被使用[5]。 CGRP的生物学作用 舒张血管作用 CGRP是一种内源性舒血管活性肽，其扩血管作用比乙酰胆碱、5-羟色胺（5-HT）、P物质（substance P，SP）等均强，且呈不同程度的剂-效依赖性。CGRP对脑血管有明显扩张和解痉作用，如脑梗死患者应用CGRP后能明显缩小梗死和缺血水肿的面积；蛛网膜下腔出血(SAH)患者并发脑血管痉挛时，CGRP能逆转脑血管痉挛，成为目前治疗SAH后脑血管痉挛的新方法[6]。而且CGRP对心血管、胃肠道血管等也有明显扩张作用：给大鼠静脉注射CGRP，可使冠脉血管扩张，血压下降，心率加快，但心脑供血量并不减少，对心脏亦有保护作用[7]。CGRP强大的舒血管和降压作用，对血压动态平衡的维持有重要意义。研究发现原发性高血压患者血浆CGRP水平明显低于正常人，且CGRP降低幅度与高血压严重程度密切相关，血液CGRP含量不足是高血压的发病机制之一。原发性高血压患者静脉注射CGRP后，具有明显降压作用。CGRP为应用降压药无效的高血压的治疗提供了新方案[8]。 神经保护作用 CGRP对中枢和周围神经