第三章合成药物工艺研究17924.pptVIP

第三章 合成药物工艺研究;第一节 概述; 探讨药物工艺研究中的实践及其有关理论，需要研究反应物分子到生成物分子的变革及其过程。 反应过程的内因（物质的性能） 反应过程的外因（反应条件） 合成药物工艺研究需要探索化学反应条件对反应物所起作用的规律性。只有对化学反应当内因和外因，以及它们之间的相互关系深入了解后，才能正确地将两者统一起来考虑，才有可能获得最佳的工艺。;化学反应的内因 主要指参与反应当分子中原子的结合态、键的性质、立体结构、功能基活性，各种原子和功能基之间的相互影响及理化性质等。 化学反应的外因 反应条件，也就是各种化学反应单元在实际生产中的一些共同点：配料比、反应物的浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、pH值、设备条件、反应终??控制、产物分离与精制、产物质量监控等。;药物生产工艺研究的七个重大课题： 1)配料比 参与反应当各物料相互间物质量的比例称为配料比。通常物料以摩尔为单位，则称为投料的摩尔比。 2)溶剂 化学反应的介质、溶剂化作用 3)催化 酸碱催化、金属催化、相转移催化、酶催化等，加速化学反应、缩短生产周期、提高产品的纯度和收率。 ;4)能量供给 化学反应需要热、光、搅拌等能量的传输和转换等。 5)反应时间及其监控 适时地控制反应终点。可使获得的生成物纯度高、收率高。 6)后处理 蒸馏、过滤、萃取、干燥等分离技术。 7)产品的纯化和检验 化学原料药的最好工序（精制、干燥、包装）必须在符合GMP规定的条件下进行。 另：还应当提到的是环境保护和三废防治。 ; 在化学合成药物工艺研究中，还要注意化学反应各种条件之间的相互影响。通常采用数理统计学中的正交设计和均匀设计法来安排实验和处理实验数据；目的在于用最少实验次数，得出最佳的合成药物工艺条件，进而进行中试放大。 ;第二节 反应物的浓度与配料比; 亲核试剂从离去基团的背面向它连接的碳原子进攻，先与碳原子形成弱的键；与此同时，离去基团与碳原子的键有所减弱，两者与碳原子呈直线状，碳原子上另外三个键逐渐由伞形转变为平面，所需要消耗的能量即活化能，所以这一过程进行较慢，是控制反应速度的一步。当反应进行和达到最高能量状态（即过渡态）时，亲核试剂与碳原子之间的键开始形成，离去基团与碳原子之间键发生断裂。碳原子上另外三个键由平面向另一边偏转，这时释放能量，生成产物，这一过程进行的很快。;一、化学反应过程;例如：aA＋bB+ ┄ →gG+hH+ ┄ 按质量作用定律，其瞬间反应速率为：;（一）简单反应; 加成反应、取代反应、消除反应等 某些光化学反应、表面催化反应、电解反应 3.零级反应 若反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它因素影响的反应为零级反应，其反应速度为常数。 如某些光化学反应，表面催化反应，电解反应等。它们的反应速率常数与反应物浓度无关，而分别与光的强度、催化剂表面状态及通过的电量有关。这是一类特殊的反应。;1.可逆反应 例如乙酸和乙醇发生的酯化反应： 正反应速度随着时间逐渐减小，逆反应速度逐渐增大，直到两个反应速度相等。 利用影响化学平衡移动的因素，使得化学反应向有利于生产需要的方向移动。;2.平行反应 ·平行反应，又称竞争性反应，也是一种复杂反应，即反应物系统同时进行几种不同的化学反应。在生产上将所需要的反应称为主反应，其余称为副反应。如以氯苯的消化为例： ·特点：单纯增加反应物浓度不但加快主反应速率同时也加快副反应速率。 ;二、反应配料比;对乙酰氨基苯磺酰氯（ASC）的收率取决于反应液中氯磺酸与硫酸两者的比例关系。 ;3)若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有足够的量参与主反应。 4)当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利用这一差异，增加某一反应当用量，以增加主反应当竞争力。;5)为防止连续反应（副反应）的发生，有些反应当配料比宜小于理论量，使反应进行到一定程度，停下来。如乙苯是在三氯化铝催化下，将乙烯通入苯中制得。所得乙苯由于引入乙基的供电性能，使苯环更为活泼，极易继续引入第二个乙基。;第三节 反应溶剂和重结晶溶剂;1.溶剂的极性 溶剂的极性常用偶极矩（μ）、介电常数（ε）和溶剂极性参数ET(30)等参数表示。 偶极矩（dipole moment, μ）：用以指示一个中性分子中电荷分配的常数。等于分子中正电中心与负电中心的距离r乘以正电荷或负电荷的电