药物代谢酶CYP2C9基因多态性.pdfVIP

《生命的化学》2011 3l卷 6期 · 802 · CHEMISTRYOFLIFE2011，31(6) ●RecentProgress 文章编 ：1000—1336(201I)06-0802—07 药物代谢酶CYP2C9基因多态性 李树春 王桂萍 t}I央民族大学f·，困少数民族传统J矢学研究院，北求 10008 摘要：细胞色素氧化酶P4502C9(CYP2C9)是人类肝脏lfl一类承要的药物代谢酶，负贵约15％临床 }：常刖药物(特刖址 - 治疗 安全范围较窄的药物J的代谢。CYP2C9基因具有 度多态性，研究表明该多态性 药物代谢和药物不 良反』砸的ie~．q-关系密 。 根据CYP2C9炎变坫 冈~lqCYP2C9酶活性的影响结果， 般·lI』将CYP2C9n勺代 发型划分为泛代i9于型、I㈨ 代酣掣秆I弱代谢Jll!。 近年术埘该基因多态性及 与表型关系的研究 次成为遗传药理学 f究的热点。本文从发生机制、代谢表唧J、约物代 以及疾 病的易感性等pq个方面对CYP2C9 因多态性进行综述 。 关键词：CYP2C9；基因多态性；药物代谢；疾病易感性 中图分类号：Q39 同 药物、I一剂量任不 种族、不同民族、 日 ， CYP2C9毖因 游序列、内含 f-币¨9个 甚至足不同个体之问的代谢是不同的，这种药物代 外显 中已经发现556种 核 fj：酸多念性化点。 酣差异性 的 要原 因是药物代谢酶 的多念性 。 CYP2C9 凶的9个外 了L卜I，突变的发，卜ji要足I大1 CYP2C9是细胞色素氧化酶P450酶系中的一个重要成 为碱基的替换，其次足 为碱基缺火0I起读码 架 员，具何高度遗传多态性，}1前已发现50多个突变 移位 。 等位基因，其l}I ·些突变导致酶活性 著升高或者 1．1碱基替换 降低 。。此外，CYP2C9基因多态性还与糖尿病、高 碱荩替换通常会引起编码氨 酸的改变，从J I缸压、I仃L栓性疾病的发生密切相关。因此，CYP2C9 导致基因突变的发生。CYP2C9 第 一个被发现并 基因多态性的研究对阐明其影响药物代蝌的作用机 日^最普遍的突变等位基因足CYP2C92。C’ C 、 制及相关疾病发生的病理机制，实现临床合理、安 CYP2C92B~llCYP2C92Ce均足 外 3 凶碱肚 全、个体化用药具有蕈要意义。 替换引起相应氨基酸改变(R144C)，这 ·突变fjI起 1．CYP2C9基因多态性及其发生机制 CYP2C9编码表达的酶对底物S一华法林和叶{苯磺 J CYP2C9 L大J位于人染色体 10q24—2I：，全长约 的代 活性降低 。CYP2C9*3是外 子7的第1075 50．71kb，何9个外显了，g-t-内含子，编码490个氨基 因庳 I：的碱 A替换为碱荩C的结果，敛使酶活性降 酸残基，编码蛋 白质的分子量约55kDa。CYP2C9的 低 。。针对同 代·谢底物S．萘普生，CYP2C92编码的 启动f和编码区均存征着高度多态性，其基 l大J型多 酶活性 与野生 相 比降低20％～30％，[(IJCYP2C93编 态性分布表现}{j明显的种族地域差异，包括人群中 码的酶活性竞降低70％ 。CYP2C95足 为第7~,39b 特殊的基因突变和种族特异基因突变，如白种人突 显子1080基因座 I：的碱荩C替换成_rG， 敛编码蛋门 变发生率高于黄种人和黑人，而 ·些突变型 存 质的360位氨基酸山D替换成E，引也酶活性降低I6J。 在于某个人或某儿个人群中，不