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_、
第24卷第2期 卜-)
血
l—ARE抗氧化通路
PKC—Nrf2/Keap
与肝脏疾病
胡 勇/张爱华掌
(贵阳医学院毒理学教研室,贵州贵阳550004)
构、功能和激活机制,及其与肝脏疾病的关系。 .
【关键词】PKC;Nrf2;Keapl;氧化应激;肝脏疾病
中图分类号:Q59T.1 文献标识码:A 文章编号:1004-616X(2012)02-0151—04
Nrf2(NF—E2一relatMfactor2)属于亮氨酸拉链家族,是调节凋亡、炎症反应和氧化应激反应等起重要作用9’州0
抗氧化应激反应的重要转录因子。生理状态下它与胞浆蛋白伴 Nd2是调节抗氧化应激反应的重要核转录因子,它属于
ECH—associated
侣分子Keapl(Kelch—like proteinl)结合使活性处
CNC(cap“ncollar)转录因子家族成员,是其中活力最强的转录调
于相对抑制状态;氧化应激作用下,Nrf2与Keapl解耦联后转移节因子聊。Nrf2分子大小在66.68kD之间,含有6个不同的功能
入核,与抗氧化反应元件(antioxidantresponseelement,ARE)结
合,启动ARE调控的Ⅱ相解毒酶及抗氧化酶基因的表达,增加
kinase
细胞对氧化应激的抗性。研究表明,蛋白激酶C(protein
C,PKC)在Nrf2fKeapI—ARE抗氧化系统信号调节机制中起重要
作用“’。氧化应激与肝脏疾病的发生发展密切相关‘21。本文拟对 结合,通过蛋白酶介导Nrf2降解来对Nrf2活性进行负性调节;
PKC—Nff2/Keapl一ARE抗氧化通路的基本结构、功能和激活机
制,及其与肝脏疾病的关系作一简要概述。
1 PKC—Nrf2/Keapl—ARE的基本结构与功能 AMP~
PKC属于丝氨酸历幕氨酸蛋白激酶家族,分子质量为80一90
respon辩elememb;bindingprotein(CREB)bindingprotein]结合,
kD,它包括12种同工酶,根据分子结构可将其分为:①经典型
PKC(ePKC),包括PKCa、BI、BlI和1,依赖于磷脂、二与Nrf2的降解有关”1。
脂酰甘油(DAG)、磷脂酰丝氨酸和Ca:+激活;②新型PKC
Keapl是分子质量为69kD的蛋白伴侣分子,位于染色体
8、8、饥和0,依赖于DAG和磷脂激活,
(nPKC),包括PKC 19p13.2,它在胞浆中锚定于肌动蛋白,有5个主要结构域:①
但不依赖于c矿激活;③非典型PKC(俚PKC),包括入、l、毫和
IL,仅依赖于磷脂激活。对Caz+和DAG均不依赖。PKC蛋白有
4个保守区(cl~c4)和5个可变区(Vl~v5),cl~c2、Vl~V2构成
PKC的调节区,C3~CA、V3~V5构成PKC的催化区。调节区cl是
DAG及佛波脂的结合位点,c2区是钙敏感区,能粘附磷脂,催
化区c3含有为大多数蛋白激酶所共有,能与AT瞄合的特定序
列,C4区与PKC识别底物有关例。所有的PKC均有cl区、c3区
和c4区,cPKC和nPKC还有c2区嗍。PKC广泛存在于机体的组织
细胞内。它被多种因素激活后,可通过磷酸化下游蛋白,激活 和DLG序列识别结合的部位,同时也是Keapl与胞浆肌动蛋白
蛋白激酶和诱导几种核转录因子的表达,从而对细胞的增殖、
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