血管紧张素II受体在肿瘤血管生成中的作用.DOCVIP

临床医学论文-血管紧张素II受体在肿瘤血管生成中的作用 【关键词】? 血管紧张素II受体；血管紧张素II（AngII）；血管内皮生长因子（VEGF）、肿瘤血管生成（Angiogenesis） 　　0引言 　　无论是原发肿瘤还是转移肿瘤在生长扩散过程中都依赖血管生成。有大量证据表明肿瘤的生长和扩散与血管生成密切相关：①在肿瘤直径小于2mm时，肿瘤生长缓慢，原发肿瘤仅局部浸润，尚不发生转移，成为所谓的“潜伏期”。只有当肿瘤继续生长大于2mm，微血管逐渐形成，肿瘤实体随之迅速增大，进而发生扩散转移；②肿瘤实体内微血管的数量与肿瘤转移的潜能成正相关关系。③某些血管生成素和生成因子如VEGF、EGF和FGF通过促进血管生长大大增加肿瘤转移的几率；④血管抑制剂能抑制肿瘤在体内的生长和转移，但在体外培养时不能抑制肿瘤细胞的生长。基于以上事实，目前研究应用血管生成抑制剂以达到阻断肿瘤转移已成为一个热点。血管紧张素II（AngII）是一种多功能活性肽，它的一个重要功能是通过调节血管紧张度来调节血压和血流量。近年来国外许多研究表明血管紧张素II作为一种生长因子影响肿瘤血管生成，并发现与AngII特异结合的血管紧张素II受体在肿瘤的血管生成方面起着重要的作用[1]。 　　1血管紧张素II受体分类及分布 　　血管紧张素Ⅱ(AngII)受体主要分为AT1和AT2受体两个主要类型，随后又发现了AT3和AT4受体。目前了解较多的是AT1和AT2受体。AT1亚型又进一步分为AT1a和AT1b，两者有98％的氨基酸同源。AT1a受体占90％左右，对氯沙坦（Losartan）有很高的亲和力，是AngII作用于心血管系统的主要受体亚型，其基因位于3号常染色体上。AT1b主要位于胎盘、肺和肝脏组织中。人的AT2受体基因位于X染色体，并有92.6％的氨基酸与鼠相同，AT2受体与AT1受体仅32％～35％的氨基酸序列相同，主要集中在跨膜区域。AngII受体的密度和亚型分布具有组织特异性，AT1受体主要分布于肺、血管平滑肌、肝、肾、肾上腺，而AT2受体主要分布于胚胎组织、脑和生殖器官。 　　2肿瘤血管生成的定义和机制 　　2.1肿瘤血管生成定义肿瘤血管生成（Angiogenesis）指肿瘤细胞诱导的微血管持续、失控性生长和肿瘤血液循环建立的过程，包括毛细血管基底膜降解，血管内皮细胞迁移、增殖，形成管状结构，基底膜形成以及血液贯通诸多环节。尽管肿瘤细胞是分化不良的细胞，肿瘤组织也没有有序的结构，但从血管新生的观点来说，进展期的肿瘤应该被看作一个发育中的器官。血管新生在其过程中的作用和器官发生时同样重要。如果没有充足的血供，缺少生长所需的氧和其他营养成分，原发肿瘤很难长大超过1～2mm3。肿瘤的侵袭和转移都必须有肿瘤血管形成。 　　2.2肿瘤血管生成机制肿瘤的大小和发生部位不同，其新生血管的生成机制有所不同。①血管共选择（Vessel cooption）：血管共选择理论认为，肿瘤的最初生长依赖于周围原有血管系统获得血供，当肿瘤生长超过了1～2mm3时，既存的血供不足以满足肿瘤生长的需要，导致缺氧。缺氧刺激血管分支的产生，进一步诱导肿瘤内部新的血管生成，这已在肿瘤细胞的试验模型中得到证实。该现象同样也存在于肿瘤细胞的淋巴管道转移及生长过程中。②血管发生(Vasculogenesis)：胚胎血管生成学说表明，造血干细胞沿血管排列发展为血岛，血岛中心的细胞发育为血细胞，而血岛周围的细胞发展为内皮细胞。近期的肿瘤实验动物模型证明了类似的过程，即骨髓中的造血干细胞通过循环、积聚、融合形成新血管。血管发生对人类肿瘤的作用还不清楚,多数学者对此机制是否可以作为肿瘤治疗的靶目标尚持保留态度。③血管生成激动剂(Angiogenesis stimuli)：血管生成的促进和抑制因素间的平衡遭到破坏时，将诱导血管生成的发生。缺氧(低氧分压)、癌基因激活、肿瘤抑癌基因失活等因素可以导致肿瘤状态的失衡。对于人类肿瘤，促进和抑制因素两种机制都在血管新生过程中发挥着重要作用。④缺氧(Hypoxia)：肿瘤生长依靠邻近血管，最终获得氧供，直到超过一定体积发生缺氧为止。继发缺氧可上调一系列促血管新生因子的表达来诱导肿瘤血管新生的发生，如DNA转录及稳定mRNA。缺氧诱导产生的转录因子HIF1a可继发调节DNA转录，这些因子是内皮细胞生长和存活的高度特异性因子，其中包括血管内皮生长因子（VEGF） 、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF） 、转化生长因子（TGF）和肿瘤坏死因子（TNF）。而VEGF和bFGF被认为是血管新生过程的最重要介质。VEGF(VEGFA)可以诱导血管内皮细胞的增殖，促进新形成的血管内皮细胞的存活，并增加血管的渗透性。因此VEGF可以诱导纤维胶原的产生，支持血管外内皮细胞的生长，这可导致肿