重组人胸腺肽α1在大鼠体内药动学及对药物代谢酶影响研究.pdf

兰丝厶堕竖然垒!在盘氢堡虫鲶垫叠芏丛壁苎堑垡邋堕盟星鱼壁宝 士圭擅盖 重组人胸腺肽伍1在大鼠体内的 药动学及对药物代谢酶的影响研究 博士研究生：王兵 专 业：药理学 导 师；黄民教授 中文摘要 药物动力学与药物代谢是研究药物体内交化过程动态规律的科学，通过研究与 揭示药物在机体内的吸收、分布、代谢、排泄(ADME)过程及变化规律，掌握 药物在机体内处置的动力学特征、分布特点、捧泄途径以及可能对药物代谢系统 产生的影响、可能引起的药物相互作用等。 药物动力学与药物代谢研究在新药研制中具有重要意义。对药物体内过程的研 究已成为新药开发的一个重要组成部分。国内外一些成功的经验表明，将药代动 力学与创新药物的早期研究相结合，将大大加速新药研究的进程，提高新药筛选 的命中率。通过药物动力学研究，弄清新化合物的体内过程特点，可对该化合物 是否具备预期候选药物的条件作出初步判断；认识药物吸收、分布、代谢和排泄 的基本规律，为临床制定安全、有效、合理用药方案提供基础等；通过体液和不 同器官组织药物浓度的测定，可进行药物体内分布与药物作用靶器官的相关性研 究；通过药物代谢研究，可以阐明药物在体内发挥药效的化学或生物学基础，也 可为迸一步改进活性药物的化学结构提供依据；阐明药物体内转化的参与酶，将 有助于理解药物代谢的机理与代谢相互作用，并可以相应地调整临床用药方案甚 至设计出影响药物代谢酶、具备有利代谢特点而提高临床效果的药物· 随着现代医药的发展及治疗的需要，绝大多数患者几乎都存在多药并用的情 况。药物相互作用一般分为药动学相互作用和药效学相互作用。药动学相互作用 可发生在吸收、分布、代谢、排泄4个阶段，其中代谢性相互作用发生率最高， 约占药动学相互作用的40％，临床意义更为重要。当药物联合应用时经常发生的 药物相互作用就是由于药物通过诱导或抑制药物代谢酶，从而改变了另一种药物 的代谢清除特性，从而产生药物相互作用。有些药物因协同作用而增进疗效，有 些药物却可能互相对抗而削弱、甚至抵消了原有的功效；有些药物因为相互作用 而减轻或消除了毒性或副作用，有些药物反而因为相互作用而使作用减弱或发生 严重不良反应。因此，在新药研究过程中若能获得药物代谢酶的选择性催化作用 信息、代谢作用机理以及药物对酶的诱导或抑制作用，则可预测药物在临床可能 发生的相互作用，这对于临床安全、合理、有效用药，提高治疗效果，以及科学 联合用药，避免不良反应等都具有重要的指导意义。 28肽，分子量为3108，主要存在于人胸腺细胞、T_淋巴细胞等，在肝、肾、心等 器官也有分布。作为一种广谱的免疫调节剂，人Tal的生物学活性较为广泛，已 有较广泛的临床应用，临床上被用于治疗多种临床疾病，如乙型肝炎、丙型肝炎、 肿瘤和艾滋病、及作为疫苗辅助剂等，并取得显著的治疗效果。在过去几十年中， 大量临床研究已经表明Tal当与其他药物联合用药时，具有较显著的协同治疗效 果。这些药物包括流感和乙肝疫苗，治疗肝炎和肿瘤的干扰素、白介素等细胞因 子，抗艾滋病药齐多夫定等。 日前，临床上使用的Tal注射液都是化学合成方法制得，我们通过基因工程 human al，rhTal)。关于 的方法制得基因重组人胸腺肽al(recombinant thymosin rhTal的开发研究国外尚未见文献报道，国内也尚无一个基因工程Tal产品进入 临床使用。 经生物活性测定，rhTal较好地保持了的生物功能，具有良好的免疫刺激活性 和动物药效作用。目前对Tal药动学的一些研究还不够系统和全面。关Tal对药 物代谢酶影响的研究也未见报道。因此，对rhTal开展药动学和药物代谢研究， lI 对于该重组药物的成功开发，临床安全、有效用药，科学认识和阐明Tal临床联 合用药的规律和机制，甚至对于更好地认识和揭示Tal的药理作用机制，都具有 重要意义． 因此，本研究通过采用