第五章-相互作用和分子识别.pptVIP

第三节 分子识别的立体化学因素 一、几何异构 ? 几何异构体的顺式、反式，生物活性有较大的差异。 ? 抗精神病药物“泰尔登”，反式异构体的药理活性比顺式强5-40倍。 药物构型对生物活性的影响： ①一种异构体有效，另一种异构体无效 如，反式己烯雌酚有效，顺式无效。 ②异构体显示不同的生理作用 如，桂皮酰胺类化合物：反式—抗惊，顺式—致惊、中枢兴奋。 ③异构体有相同的生理作用，但强度不同 抗精神病药物“泰尔登” 其反式异构体的药理活性比顺式强5-40倍。 二、光学异构 ? 三氟甲基苯胺：S型有食欲抑制活性，则R型无。 ? 扑尔敏：右旋异构体比左旋异构体活性强12倍。 ? 抗坏血酸：右旋异构体比左旋异构体活性强20倍。 显著抗菌活性 氯霉素的四种光学异构体 无抗菌活性 第四节 超分子化学与分子识别 ? 酶模型：人工合成的具有酶特性的有机化合物。 ? 特点：虽然分子小、结构简单，但含有酶所具 有的主要活性基团和相似的空间结构， 能够模拟酶的某些功能。 ? 天然环糊精、甲基化环糊精在水溶液中，能够有 效键合药物分子（喹宁、喹宁啶、辛可咛、辛可 咛啶和印楝素），显著增加其水溶性。 ? 环糊精具有增溶、传输和缓释等功效，为开拓新 药载体开辟了新的途径。 天然环糊精的分子识别 Cyclodextrins as Carriers for Cinchona Alkaloids 环糊精缺少蛋白质那样的有效功能团，为增加其识别能力，通常修饰成环糊精衍生物。 喹宁 辛可咛 辛可咛啶 喹宁啶 环糊精/生物碱 生物碱 Inclusion complexes of azadirachtin with native and methylated cyclodextrins Bioorg. Med. Chem., 2005, 13(12), 4037-4042. 印楝素：具有多种控制害虫作用的植物源活性物质。 印楝素 b-CD-azadirachtin complex TMbCD-azadirachtin complex 环糊精-印楝素复合物 单修饰环糊精的分子识别 修饰环糊精，可以改变环糊精的疏水微环境和微结构变化，对底物分子具有协同键合和诱导楔(xīe)合的特征，从而改变分子键合能力和分子选择性。 桥联双环糊精的分子多重识别 客体分子 吖啶红 若丹明 B 6-(对甲苯胺基)-2-萘磺酸钠 8-苯胺基-1-萘磺酸钠 若丹明 B 若丹明 B 桥联环糊精与客体分子包结络合作用 客体分子 吖啶红 若丹明 B 6-(对甲苯胺基)-2-萘磺酸钠 8-苯胺基-1-萘磺酸钠 若丹明 B 吡啶桥联双环糊精与多肽的分子键合行为 吡啶桥联双环糊精的结构 多肽客体分子结构 亮氨酸-甘氨酸 甘氨酸-亮氨酸 紫杉醇与四乙烯五胺桥联双环糊精的包结络合 紫杉醇和桥联环糊精的结构 J. Med. Chem. 2003, 46(22), 4634-4637 红豆杉 紫杉醇-环糊精配合物可能的键合模式. SEM图象 (a)桥联环糊精 (b)紫杉醇 (c)紫杉醇-桥联 环糊精包合物 采用超分子技术，制备四乙烯五胺桥联双环糊精-紫杉醇复合物固体，将紫杉醇本身几乎为零的水溶性提高到大约2.0mg/ml，大大提高在水中的溶解性。 该复合物对K562白血病癌细胞的抑制能力高于紫杉醇，为开发紫杉醇复合新药奠定了的基础。 紫杉醇-桥联环糊精包合物结果 化学生物学 第五章 相互作用和分子识别 第一节 生物分子之间的相互识别 分子识别：生物大分子之间的专一性结合现象。 分子识别条件： ①两种生物分子之间，结合部位的微区构象相嵌互补。 ②结合部位的化学基团，能使两种分子结合起来。 一、分子识别的物理基础 1.扩散 两个分子彼此靠近。 2.运动 分子运动分为转移、振动、旋转。 二、分子识别过程的动力学 1.结合与解离 两个分子碰撞，形成复合物或反弹。一旦表 面相互契合，并能充分接触，形成化学键。同时 热运动可使弱化学键断裂，使复合物解离。 2.平衡常数 A + B ＝ AB Koff Kon 结合速率 = Kon[A][B] 解离速率 = Koff [AB] = Keq [A][B] [AB] Koff Kon = Keq为平衡常数 三、分子识别的特性 1. 作用的专一性 ① 酶与底物作用的专一性 ② 抗体与抗原作用的专一性 ③ 受体与配体作用的专一性 ④ 蛋白质与糖链作用的专一性 ⑤ 蛋白质与核酸作用的专一性 抗体 抗原 红细胞 抗体是免疫系统在外界抗原的刺激下产生的一种蛋白。 蛋白质