肾素-血管紧张素系统药理-肾素-血管紧张素系统-血管紧张素转化酶抑制药-AT1受体拮抗药.pptVIP

第二十三章 肾素-血管紧张素系统药理 第一节 肾素-血管紧张素系统 第二节 血管紧张素转化酶抑制药 第三节 AT1受体拮抗药 第一节 肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system, RAS) RAS是由肾素，血管紧张素及其受体构成的重要体液系统，在调节心血管系统的正常生理功能与高血压，心肌肥大，充血性心力衰竭等的病理过程中具有重要作用。 在肾脏、心脏、血管与脑组织中也有局部RAS。 图23－1 1、肾素 肾素是一种酸性蛋白酶，由肾小球旁体分泌和储藏。 在正常生理状态中，每当肾血压降低，肾素就释放，肾血压升高，肾素释放即停止，调节血压维持在一定水平。 当RAS机能亢进时，肾素大量释入血液，作用于肝脏所形成的血管紧张肽原，产生血管紧张素I(Angiotensin I, AngI)。 肾素的合成和释放 交感神经张力 β1受体 肾内压力感受器 致密斑机制 化学与药物因素 细胞内cAMP机制 2、血管紧张素转化酶 血管紧张素转化酶 (angiotension converting enzyme， ACE)为含Zn的金属蛋白水解酶，对底物选择性不高，可降解Ang I为Ang II，也能降解缓激肽等。 3、血管紧张素及其受体 AngII是RAS的主要活性肽。 血管紧张素受体有AT1和AT2。 AngII作用于 AT1可收缩血管和释放醛固酮，引起血压升高；并可促进细胞增殖肥大导致心血管重构. AngII作用于 AT2可释放NO，部分对抗AT1受体作用. 第二节 ACE抑制药（ACEI） 一、化学结构与分类 1、ACE抑制药的化学结构和构效关系 含巯基-SH 含羧基-COOH 磷酸基POO- 与Zn2+ 结合牢固，作用强而持久。 2、活性药与前药 卡托普利、赖诺普利为活性药，其它为前药。 二、药理作用与应用 1、基本药理作用 ⑴ 阻止AngII的生成及其作用 有利于高血压，心力衰竭与心血管重构的防治。 ⑵保存缓激肽的活性 使NO和PGI2生成增多，可舒张血管，降低血压，抗心血管细胞肥大重构。 1、基本药理作用 ⑶保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用 ⑷抗心肌缺血与心肌保护作用 ⑸增加胰岛素敏感性作用 ⑹阻止心血管病理性重构 2、临床应用 ⑴治疗高血压 ⑵治疗充血性心力衰竭与心肌梗死 ⑶治疗糖尿病性肾病和其他肾病 三、不良反应: 1.首剂量低血压: 主要发生在口服吸收快,生物利用度高的卡托普利等ACE抑制药. 2.咳嗽: ACE抑制药 缓激肽,前列腺,P物质 咳嗽 3. 高血钾: ACE抑制药 Ang II 醛固酮 血钾 4. 低血糖: 增强对胰岛素的敏感性. 5.肾功能损伤 6.妊娠和哺乳:一旦妊娠,立即停药. 7.血管神经性水肿:与缓激肽有关,一旦发生,立即停药. 8. 含-SH化学结构的ACE抑制药的不良反应. 四、常见ACE抑制药的特点 卡托普利: 第一个用于临床口服有效的含-SH的ACE抑制药. [药理作用] 1)含有-SH，直接与Zn++位点结合，抑制ACE. 2)口服起效快 3)-SH有自由基清除作用，对自由基造成的心血管损伤有防治作用. [体内过程] 口服吸收快，生物利用度高. [临床应用] 高血压，充血性心力衰竭，心肌梗死，糖尿病性肾病。 第三节 血管紧张素II受体拮抗药（AT1受体拮抗药） 一、基本药理作用与应用 [药理作用]1、在受体水平阻断RAS ； 2、作用专一 [作用机制] 二、AT1受体拮抗药与ACE抑制药比较及合用问题 在抗高血压和心力衰竭治疗时疗效相似。 AT1受体拮抗药不抑制ACE，不产生缓激肽等引起的咳嗽。 因此，不能耐受ACE抑制药造成的咳嗽可用AT1受体拮抗药替代。 AT1受体拮抗药是阻断AngII与AT1受体结合，所以阻断AngII作用更完全. ACE抑制药有缓激肽-NO途径的心血管保护作用和胰岛素增敏作用， AT1受体拮抗药没有此作用。 因此，两药可联合使用，取长补短。 三、AT1受体拮抗药 氯沙坦: * * 血管紧张素II 受体拮抗药 Ang II + AT1受体 收缩血管 醛固酮 促心血管细胞增殖肥大 血管紧张素II 受体拮抗药 降低血压 治疗充血性心力衰竭 防治心血管重构 血管紧张素原 肾素 Ang I Ang II AT1 AT2 NO [药理作用]对AT1受体有选择性拮抗作用，拮抗AngII的作用，降低血压，抑制心血管重构；还有促进尿酸排泄作用。 缬沙坦: 伊白沙坦： 坎替沙坦： 强效长效的AT1受体拮抗药。 用于高血压及合并糖尿病性肾病患者。 降压作用可持续24小时。 坎替沙坦酯水解成坎替沙坦 强效长效，选择性高。