卫生毒理学-绪论.pptVIP

* 三、毒理学的未来 （一）从整体水平到分子水平研究 （二）从被动毒理学到主动毒理学 （三）从高剂量测试到低剂量测试 （四）从单一模型到特征性模型 应用转基因、基因敲除等技术制备动物、细胞模型，替代或部分替代目前采用的健康动物。 （五）从低通量测试到高通量测试 * 谢谢！ * 2. 速发性或迟发型作用(immediate / delayed toxic effect) 前者：KCN，H2S，等 后者：典型者如致癌物：B(a)P,石棉，等；潜伏期可长达10-20年。 与毒物吸收、分布及排泄速率不同及是否需要生物活化有关。 也与所观察的反应有关，如矽尘引起呼吸道刺激症状为速发型作用，而肺纤维化则为迟发型作用。 * 3. 可逆或不可逆作用（reversible or irreversible effect） 脂肪肝（可逆） 肝硬化（不可逆） 作用是否可逆，主要取决于受损组织的修复和再生能力。 CCl4 * 4. 超敏反应（Hypersensitivity) 机体对外源化学物的病理性免疫反应。 外源化学物可作为半抗原，与内源性蛋白质分子结合形成完全抗原，刺激免疫反应。 可以是Ⅰ-Ⅳ型超敏反应。 Ⅰ型超敏反应又称变态反应，难以发现典型的S型剂量-反应关系曲线。 * 5. 特异质反应（idiosyncratic reaction) 由于机体遗传物质异常（基因多态性）而发生的对外来化学物的反应。 如肌松药琥珀酰胆碱的降解酶是血清胆碱酯酶（ChE），人群中有极少数人缺乏此酶活性。 又如： 亚硝酸盐 形成高铁血红蛋白 NADH高铁血红蛋白还原酶（多态性） * （四）非损害效应与损害效应 非损害效应：机体发生的生物学变化在机体适应代偿能力范围之内，机体对其他不利因素的易感性也不增高。 如小量饮酒对肝脏代谢酶的诱导作用；少量吸烟减少老年性痴呆发生率。 * 损害效应：指影响机体行为的生化改变，功能紊乱或病理损害，或降低对外界环境应激的反应能力。 如酗酒（乙醇）引起血清转氨酶升高、脂肪肝、酒精性肝硬化及神经行为异常。 毒理学实验观察的重点是损害效应。 * （五）毒效应谱 （Spectrum of toxic effects) 毒物接触剂量/时间 非损害作用 损害作用 机体的化学物负荷 无病理意义的生理 生化改变 亚临床改变 中毒 死亡 基因突变 细胞增殖 致癌、致畸 * 受影响人群的比例 对健康 有影响 条件可逆 对健康有 潜在影响 死亡率 患病率 亚临床改变 生理变化不明显 生理负荷增加（不引起生理变化） * 二、生物学标志 生物学标志（biomarker）指对通过生物学屏障进入组织或体液的外源化学物或其生物学后果的检测指标，可分为暴露生物学标志、效应生物学标志和易感性生物学标志。生物学标志对于临床医学十分有意义，可以对外源化学物的中毒进行早期预防、早期诊断和早期治疗。 * 暴露标志：体内或排泄物中，原型/代谢物/反应产物 (如CO：碳氧血红蛋白；铅中毒：Delta ALA） 效应标志：生化，生理，行为等方面；如血清谷丙转氨酶活力增高作为肝损害的标志，甲胎蛋白增高作为原发性肝癌的标志。 易感性标志：指反映个体对外源化学物的生物易感性指标，或反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。如暴露的化学物有关的代谢酶的多态性（亚硝胺类，CYP2E1;B(a)P, CYP1A1)。目的是发现和保护易感人群。 * 三、剂量和剂量-反应关系 （一）剂量 剂量有以下几种： 给予剂量（administered dose) 应用剂量（applied dose) 内剂量（internal dose） 送达剂量（delivered dose） 生物有效剂量（biologically effective dose) * （二）效应与反应 效应（effect）指机体接触一定剂量外源化学物引起的生物学效应，又称量化效应（graded effect）。 其数值为连续变量，如血压值、白细胞记数值等。 反应（response）指机体接触化学物后，出现某生物学效应的个体在群体中所占的比例，通常以%或比值表示。生物学反应以“阴性或阳性”、“有或无”等计数资料表示，为质化效应（quantal effect）。如患病率、死亡率等。 * （三）剂量-量反应关系和剂量-质反应关系 剂量-量反应关系（graded dose-response re