奥美拉唑与雷贝拉唑大鼠肠道首过代谢及机制研究.pdf

安徽医科大学博士论文 二、中文摘要 奥美拉唑与雷贝拉唑大鼠肠道首过代谢及机制研究 研究背景:肠道代谢能力在新药筛选、研发及口服制剂生物利用度中的作用日益受 到重视。药物在肠道可以产生I相和II相代谢作用，其中CYP3A是肠道主要I相 代谢酶，在人体肠道中占总 CYP 酶的 70％。肠道上皮细胞同样表达如 P-糖蛋白 （P-gp）多种转运蛋白，CYP3A 和 P-gp 底物具有广泛交叉，能够产生协同作用， 共同形成药物肠道吸收的生物屏障。CYP3A4 和 P-gp 常常能够被同一种物质诱导 或者抑制，产生药物间交互作用，药物或者其代谢产物浓度呈数量级式的增加或 者减少，从而影响疗效，甚至产生不良反应。奥美拉唑和雷贝拉唑口服生物利用 度低且存在个体差异性，肠道代谢作用对二者生物利用度的影响研究报道很少， 很有必要进行探讨。 目的；评价奥美拉唑和雷贝拉唑肠道首过代谢及探讨部分机制；初步探讨连续服 用奥美拉唑和雷贝拉唑对肠道P-gp功能及蛋白表达的影响。 方法：经门静脉及十二指肠置管建立肠道－血管通路IVAP大鼠模型。分别经十二 -1 -1 -1 指肠(id, 3–9 mg·kg ) 、门静脉(ipv,1.5–6 mg·kg )或者外周静脉(iv,1.5–6 mg·kg )给予 奥美拉唑或者雷贝拉唑，HPLC法测定血药浓度并进行药动学分析，肝脏摄取率（EH ） 和肠道摄取率（EI ）分别由浓度时间曲线下面积（AUC ）计算；采取平行对照设 -1 -1 计，经十二指肠给予酮康唑(60mg·kg )或者维拉帕米(9mg·kg ) ，30min 后分别经十 -1 -1 二指肠(6mg·kg )或者外周静脉(3mg·kg )给予奥美拉唑或者雷贝拉唑，比较酮康唑 或者维拉帕米对两种药物肠道与静脉药动学过程的影响。另外一独立实验，30 只 大鼠随机分成 5 组，6 只每组，分别为奥美拉唑组、雷贝拉唑组、地塞米松组、维 拉帕米组及正常对照组，分别灌胃给予奥美拉唑、雷贝拉唑、地塞米松、维拉帕 米，对照组给予等剂量生理盐水，连续 7d，d8 处死动物，分别取空肠、回肠、结 肠制成外翻肠囊，并置于含 95 ％O2 和 5 ％CO2 混合气体的 Krebs-Ringer’S 缓冲液 中，在囊内（即浆膜侧）注入 1mL 罗丹明 123(5µg·mL)，在囊外（即粘膜侧）每 6 安徽医科大学博士论文 隔10min取样500µL，至 90min，荧光分光光度计测定罗丹明 123 浓度。同时取空 肠、回肠、结肠组织制备成蜡块，采用免疫组化方法的测定不同肠段 P-gp 蛋白表 达情况并用软件进行平均光密度分析。 结果：IVAP 模型中，奥美拉唑各给药途径药动学参数 AUC 、Cmax 值随剂量成比例 增加。id 给予不同剂量奥美拉唑，均在 15min 以内达到峰浓度，提示奥美拉唑在 大鼠肠道内能快速吸收。全肠道内奥美拉唑残留量占给药剂量百分比为 0.01～ 0.05 ％，提示奥美拉唑在大鼠肠道接近完全吸收。id 给予 3.0 和 6.0 mg·kg-1 后，其 绝对生物利用度分别为 20.73±2.49%和 22.07±2.92% ；EH 分别为 50.00±4.16%, 60.19±1.27%，E 分别为 58.59±1.54%, 44.41±9.13% 。雷贝拉唑各给药途径药动学参 I 数 AUC 、Cmax 值随剂量成比例增加。id 给予不同剂量雷贝拉唑，均在 9min 以内 达到峰浓度，提示雷贝拉唑在大鼠肠道内能快速吸收。全肠道内雷贝拉唑残留量 量占给药剂量百分比为 0.15～0.25 ％，提示雷贝拉唑在大鼠肠道几乎完全吸收。id 给予 3.0 和 6.0 mg·kg-1 后，其绝对生物利用度分别为 15.28±2.05%和 27.16±2.