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第十二章 突变和重组的分子机理 §12-1 Molecular Basis of Mutation 在人类基因组中有大量的重复序列，其中不少是微卫星DNA（microsatellite DNA）或称简单串联重复序列， 如 (TA)n, (CGG)n 当这些重复序列靠近基因或位于基因中时，其拷贝数的变异可引起人类遗传病。 由于这类变异只是重复单位的拷贝数发生变化，与前面介绍的突变方式不同，故称为动态突变。 这些重复序列在每次减数分裂过程中均发生变化，是一种遗传不稳定单位(genetic instability)。 关于导致三核苷酸拷贝数扩增的原因，目前有一些假说，如复制滑动说等，但都有待研究证实。 二、诱变(Induced Mutations)的机制 Mutagens(诱变剂) Physical mutagens（物理诱变剂) Chemical mutagens（化学诱变剂) 1. 电离辐射（ionizing radiation） 辐射 → 穿透细胞 → 使细胞里原子中的电子从它们的轨道中撞击出来 → 形成离子 电离辐射（ionizing radiation）对细胞的物理学效应：(电离辐射的直接作用) X-ray, γ-ray或带电粒子 → 生物体 → 从细胞中各种原子成分的外层击出电子 → 产生很多离子对 → 引起细胞内(或DNA)原子或分子的电离和激发。 电离辐射遗传学效应的两个重要结论 电离辐射可诱发基因突变和染色体断裂，它们的频率跟辐射剂量成正比。 辐射效应有累加作用。低强度长期照射（慢照射）与高强度短期照射（急性照射），诱发的突变数一样。连续照射与间歇数小时的分次照射，产生的突变数也一样。 2. 紫外线(ultraviolet light)和诱变 紫外线属非电离辐射(nonionizing)，即它没有足够的能量来诱导离子化。但紫外线也是一种诱变剂，在足够高的剂量时，它仍能杀死细胞。 紫外照射的能量＜X 射线的能量，因此紫外线的穿透能力有限。30％可穿透玉米花粉壁，8％可穿过鸡蛋的卵黄膜，这很难保证实验群体中每一细胞都接受同样的辐射能量，紫外线很少用作高等生物的诱变剂，而多用在微生物、生殖细胞、花粉粒以及培养中的细胞等。 2. 紫外线(ultraviolet light)和诱变 医院常用紫外线作灭菌剂（sterilizing agent）。紫外线引起突变，因为DNA中嘌呤和嘧啶碱基在紫外分布区（254～260nm）有一个非常强的紫外光吸收，在该波长UV光诱发基因突变主要是通过引起DNA中发生光化学变化。 紫外线照射对DNA的效应之一是在DNA双螺旋相同链的相邻嘧啶分子间或在相反链上的嘧啶分子间形成异常的化学键，多数诱导的是邻近的胸腺嘧啶形成胸腺嘧啶二聚体（thymine dimers）TT、少数CC、CT和TC二聚体。 TT阻碍DNA双链的分开和下一步的复制 有TT的DNA模板 → DNA复制，polⅢ将两个腺嘌呤核苷酸加进去 → 不能形成正确的氢键 → 被polⅢ 3’→5’ 校对而切除 → 反反复复发生，产生空耗过程。 即：大量的dATP被分解，而DNA复制毫无进展，但蛋白质仍在不断合成，而DNA不能复制，细胞也不能分裂，最后导致细胞死亡。 对于胸腺嘧啶二聚体，主要有五种修复途径：光复活、暗修复(或切除修复)、重组修复、SOS修复、二聚体糖基酶修复。(p219-225) 诱发突变与人类的癌症 现代生活环境使每个人都可能接触各种各样的药品、化妆品、食物防腐剂、杀虫剂、工业用试剂、污染物等，研究表明在175种已知的致癌剂中，有157种是诱变剂。 一旦5-BU被插入DNA中，它就通过在二种形式（酮式和稀有的烯醇式）之间的转变来引起突变。 2—氨基嘌呤2-amino purine (2-AP): 稀有状态: 亚氨基状态 2-AP类似于G，与C配对。 正常状态: 氨基状态 2-AP类似于A，与T配对。 2-AP也是诱导碱基转换突变，可以从AT →GC或GC→AT，取决于它最初整合进入DNA时的状态。 用于AIDS（acquired immunodeficiency syndrome）病治疗的AZT（azidothymidine，叠氮胸苷）就是T的类似物，而且是反转录酶的底物（但不是复制酶的合适底物）。 许多化学物质作为诱变剂，通过直接修饰碱基的化学结构。 主要有三种类型： 2. 碱基修饰剂（Base-Modifying Agents） （或叫直接诱变剂） 脱氨基剂 （Deaminating agent） 烷 化 剂 （Alkylating agent） 羟 化 剂 （Hydroxylating agent） ⑴ 脱氨基剂：能使碱基上的氨基脱落，从而改变碱基的结构和配对特性。 亚硝酸（Ni