β-内酰胺类%2fβ-内酰胺酶抑制剂复方抗菌药物PK%2fPD研究.pdfVIP

13一内酰胺类／13一内酰胺酶抑制剂复方抗菌药物PK／PD研究 朱燕，肖永红 北京大学第一医院，北京大学药理研究所 摘要：13．内酰胺类／13．内酰胺酶抑制剂复方制剂是治疗产B．内酰胺酶耐药菌感染的药物之一。在 p．内酰胺类／B一内酰胺酶抑制剂复方制剂的研究开发与使用，除单纯考虑克服细菌产B．内酰胺酶耐 药物临床治疗效果，与13．内酰胺酶抑制剂组成的复方抗菌药物仍然为时间依赖性抗菌药物，酶抑制 剂在于提高抗菌药物活性，本身并不发挥抗菌作用，复方制剂中需要抗菌药物TMIC超过给药间隔 的40％至50％；由于复方的特殊性，需要注意复方制剂两组分之间的药代动力学是否具备良好的同步 性，即两者人体组织内有效的浓度、排泄途径能否匹配，以充分发挥增效作用。 关键词：p一内酰胺酶，B一内酰胺酶抑制剂，复合制剂，PK／PD，TMIC 13一内酰胺类抗感染药物是应用最广泛的一 类抗菌药物，但目前细菌对这类药物的耐药性已 替卡西林／克拉维酸(30：1)、氨苄西林／舒巴坦 成为一个严重的问题。细菌对抗感染药物产生 等，这些药物在临床抗感染治疗中发挥了积极作 耐药的主要机制是产生B．内酰胺酶，破坏抗感 用。目前国内B．内酰胺酶抑制剂复方研究也异 染药物的B．内酰胺环，从而使抗感染药物失去活 常地活跃，各种产品层出不穷，如头孢噻肟／舒 性。解决这类耐药问题的方法之一是与13一内酰 巴坦、哌拉西林／舒巴坦、阿莫西林／舒巴坦、头 胺酶抑制剂组成复方，通过酶抑制剂灭活13．内酰 孢曲松店予巴坦等。本文就有关复方制剂的PK／PD 胺酶，保护抗感染药物的B．内酰胺环，从而使这些 研究情况进行简要综述。 抗感染药物发挥它们原有的抗菌作用n’2’3l。临床 应用的B一内酰胺酶抑制剂有克拉维酸、舒巴坦 p一内酰胺酶抑制剂 和他唑巴坦，这些化合物通过自杀性与13．内酰 胺酶结合，抑制其活性，保护配伍的抗菌药物发 目前，临床使用的13一内酰胺类酶抑制剂有 挥作用川。 三种，包括克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦，三种 B．内酰胺类酶抑制剂化学结构见图1。 国际上已经开发成功了数种p一内酰胺酶 抑制剂组方的复方抗感染药物，如头孢哌酮／ 舒巴坦钠(2：1、1：1)、哌拉西林钠／他唑巴坦 图1．临床常用三种13．内酰胺酶抑制剂结构 钠(8：1)；阿莫西林／克拉维酸钠(2：1、4：1、示意图 245 但对各种青霉素酶有强力而不可逆抑制，直接作 用于酶活性位点，对p一内酰胺酶具有高度专一 性，特别对金黄色葡萄菌、肺炎克雷伯菌和奇异 Glavulanale 称青霉烷砜酸，具有抑制B．内酰胺酶的特性， 它的抑酶谱与克拉维酸相似，仅浯洼稍差，但稳 定性远比克拉维酸好，与多种B．内酰胺类抗感 染药物有协同作用；舒巴坦与其它B．内酰胺酶 抑制剂不同，它对脆弱拟杆菌和不动杆菌属具有 上重要的B．内酰胺酶，如金葡菌的青霉素酶、 G‘菌所产生的TEM、SHV等质粒介导酶和变形 杆菌、拟杆菌、克雷伯菌所产生染色体介导酶均 具很强抑制作用，对于Richmon