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* 胺类药物分析进展 －－－局部麻醉药 ppt 制作：严洁萍 指导老师：姚彤炜 局部麻醉药的构效关系： O Ａr C X (C) x N １.亲脂性部分： 芳烃和杂环烃 ２.３.中间连接部分 ４.亲水性部分： 仲胺和叔胺 　 X=O /S 　 芳酸酯类 　O Ａr ＮH C (C) x N 酰胺类 电子等排体Ｓ代替Ｏ，酯溶性增大，显效快，毒性大，硫卡因已停用． １.芳酸酯类 　盐酸普鲁卡因　　盐酸丁卡因 ２.酰胺类 　　盐酸利多卡因　　盐酸布比卡因 盐酸普鲁卡因 盐酸利多卡因 Part 1 主要化学性质 Part 2.1 鉴别 Part 2.3 含量测定 Part 2.2 特殊杂质检查 该类药物的鉴别分析 Ｈ２Ｎ Part 1 主要化学性质 芳酸酯类 芳伯氨基：重氮化－偶合反 Ｓchiff碱反应；易氧化 易水解，产物为对氨基苯甲酸（ＰＡＢＡ） 弱碱性 Part 1　主要化学性质 酰胺类 水解后显芳伯氨基特性： 重氮化－偶合反 Ｓchiff碱反应； 水解产物易酯化 弱碱性 酰胺上的氮原子可于水溶液中与 铜离子或钴离子形成有色配合物 Part 2.1 鉴别 １.重氮化－偶合反应 ２.与重金属离子反应 ３.水解产物反应 ４.制备衍生物测熔点 ５.紫外特征吸收光谱 ６.红外吸收光谱 NaNO2 NaOH １.重氮化－偶合反应 注 橙黄－猩红色沉淀 ２.与重金属离子反应（铜　钴等） 条件：具芳酰胺 结果：生成有色配合物 举例：盐酸利多卡因在碳酸钠试液中，与硫酸铜反应生成蓝紫色配位化合物，转入氯仿显黄色． ２ ４.制备衍生物测熔点 １）三硝基苯酚衍生物 ２）硫氰酸盐衍生物 反应得沉淀 Step 1 洗涤 Step 2 干燥 Step 3 测熔点 Step 4 Part 2.2　　特殊杂质检查 例：盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查 问：为什么要检查对氨基苯甲酸？ 答：该注射液在制备过程中，发生水解反应，产生对氨基苯甲酸．对氨基苯甲酸进一步脱羧转化为苯胺，苯胺可被氧化成有色物质，从而使注射液变黄． 中国药典2005版规定　对氨基苯甲酸限度不得超过1.2％ 采用硅胶H-CMC薄层色谱法检查时 对氨基苯甲酸最低检测量为0.01ug Part 2.3 含量测定 １.亚硝酸钠滴定法 ２.非水溶液滴定法 ３.分光光度法 ４.高效液相法 ５.提内药物分析 原理：芳伯氨基于酸性溶液中与亚硝酸钠定量反应，用永停法或外指示法． 叔胺氮具弱碱性，非水溶液滴定，一般可用冰醋酸做溶剂，高氯酸做滴定剂 １.亚硝酸钠滴定法 测定的主要条件：１）加入适量溴化钾加快反应速度 　　　　　　　　２）加入过量盐酸 　　　　　　　　３）室温（１０－３０） 　　　　　　　　４）滴定管尖端插入液面下滴定 　　　　　　 指示终点的方法：１）永停滴定法（中国药典） 　　　　　　　　２）外指示剂法 Ar-NHCOR+H2O Ar--NH2+RCOOH Ar-NH2+NaNO2+ 2HCl Ar-N2+ Cl-+ NaCl+2H2O next 反应历程： Ar-NH2 Ar-NH-NO Ar-N=N-OH Ar-N2+Cl- NO+ Cl- 慢 快 快 HNO3+HBr NOBr+H2O K1 HNO3+HCl NOCl+H2O K2 K1 K2 (1)NO+ (2)NO+ 　 反应加速 back １ 加快反应速度－－－胺类药物的盐酸盐较其硫酸盐溶解度大 . ２ 重氮盐在酸性溶液中稳定 ３ 防止偶氮氨基化合物的生成 ＢＡＣＫ 盐酸在亚硝酸钠滴定法中的作用 芳胺类药物：盐酸＝１：２.５～６ 注意 温度过低，重氮化反应速度慢 温度过高，亚硝酸逸失， 重氮化盐分解 一般温度每升高10．C， 反应速度加快2.5倍； 但是其分解速度 相应加速２倍， 滴定一般在低温下进行 实验室可在室温下进行 back back 　　１.重氮化反应为分子反应，反应速度比较慢，滴定不宜过快．滴定时将滴定管尖端插入2/3处，一次将大部分亚硝酸钠滴定液在搅拌条件下迅速加入，使其尽快反应，以避免亚硝酸挥发和分解． 　　２.然后将滴定管尖端提出液面，用少量水淋洗，在缓缓滴定． 　　３.近终点时，在最后一滴加入后，搅拌1min~5min，在确定重点是否真正到达．(未反应的芳伯氨基药物浓度极稀） 盐酸普鲁卡因含量测定的各种光谱方法：