奈韦拉平关键中间体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成工艺研究.pdfVIP

摘要 转录酶抑制剂。作为其合成的关键中间体，2．氯．3．氨基．4．甲基吡啶(CAPIC)的 合成工艺研究日益受到重视。 本文对CAPIC的合成方法进行了综述，在此基础上对其合成工艺进行优化 和改进，以氰基乙酰胺和4,4．二甲氧基．2．丁酮为起始原料经过缩环合、氯化、水 具体工艺条件如下： 1．采用摩尔配比为1．25：1的氰基乙酰胺和4，4．二甲氧基．2．丁酮，于甲苯中以 醋酸铵／醋酸为催化剂进行Knoevenagel缩合反应，反应时间由文献报道的24h 缩短为8h，反应结束后脱除溶剂甲苯，在乙醇溶剂中，以50％硫酸(硫酸与4，4． 二甲氧基．2．丁酮摩尔比为2：1)为环合催化剂，45．50C下反应3．5h，得到2．羟基 ．3．氰基-4．甲基吡啶，收率82．1％。 2．在氯化、水解“一锅法’’过程中，以上述所得的2．羟基．3．氰基．4一甲基吡 啶为原料，经POCl3氯化，不经水析，直接于硫酸中水解制得2．氯一3．甲酰胺基．4． 甲基吡啶，避免了文献中分步法引起的产物损失和五氯化磷的使用，减少了三氯 氧磷的使用量。经二次回归正交实验优化获得较优的工艺条件为：以摩尔比 nPocI，／n2．羟基．3．氯基．4．甲基毗啶为1．24于回流温度下反应2h后，冷却降温至50C，再滴加 60。C左右，缓慢滴入与硫酸等质量的水进行水解反应1．5h，经后处理得2．氯一3． 甲酰胺基．4一甲基吡啶，收率88．3％(文献收率75．2％)。 3．在Hofmann降解过程中，以工业级次氯酸钠为降解试剂，取代文献中报道 较多的溴素法，与2．氯．3．甲酰胺基．4．甲基吡啶经Hofmann反应合成目标产物 甲酰胺基．4．甲基吡啶的摩尔配比分别为1．0和3．0时，10。C下于乙醇中反应60min 后升温至60。C下搅拌反应3h，降温至室温后，冷却过滤得淡橘黄色固体。经甲 苯重结晶、活性炭脱色后得白色目标产物，收率85．6％。 各步骤产品经熔点法、1H-NMR、13C-NMR、IR等方法证明了结构的正确。 新工艺具有收率高，操作步骤简单及三废产生量少等特点。成本核算表明， l 出的工艺可节约成本146．49元，显示出较好的工业化价值。 Il Abstract isanon-nucleosidicreverse inhibitorthathasbeen Nevirapine transcriptase estsblishedtobe usefulforthetreatmentofinfectionHIV-1．Recent clinically by ofthe of years，research synthesis wasa intermediateinthe of moreattention． key production nervirapinegains The evolvementand methodofCAPICareintroducedandsummerized． synthetic are and inthis aim Otherwise，synthetic techniquesimprovedoptimizedpaper．The CAPICisobtainedwithatotal and product yield62．1％using2-cyanoacetamide asrawmateria