缺氧诱导因子-1基因多态性与疾病相关性研究进展.pdfVIP

1070 缺氧诱导因子．1基因多态性与疾病相关性研究进展 刘奉君，刘利民木，宋宏伟(中同陕科大学法医学院m清学教研事，辽宁沈阳110001) [关键词]缺氧诱导因子．1；基凶多态性 元件(hypoxiaresponse [中图分类号]R392．11 [文献标识码]A 列生物学功能。 inducible 缺氧诱导因子-1(hypoxiafactor．1，HIF．1)是特 异性缺氧状态下发挥活性的一种转录因子。由Semenza等。lJ3 H邛’-lot多态性及与疾病相关性的研究 于1991年在肝细胞癌株Hep3b细胞核抽提物中发现。HIF-l 在缺氧条件下广泛存在于哺乳动物和人体内许多类型的细胞 repetitivesequence nn— 内，可上调多种靶基因如促红细胞生成素、血管内皮生长因 cleotide endothelial (V￡LQ,eular growthfactor，VEGF)子等基因的转录。 研究发现HIF—l存在多态性，并且与疾病发生密切相关。现重复多态性，在高原夏尔巴人以14次重复发生率最高，而日 就缺氧诱导因子一1结构、生物学功能、多态性及与疾病相关 本人群以15次蕈复的发牛率多见，提示GT二核苷酸蕈复多 性研究做一综述。 态性可能是高原人群低氧适应的遗传学变异之一。研究发现 这种多态性在不同人群、种族和地域之间存在差异。Michael 1 HIF-1的结构 等对34个非小细胞肺癌的癌组织标本进行检测，发现了此位 000—94 HIF—l是由M，120000的et亚基和91 000的13 亚基组成的异二聚体。HIF一10t的基因位于14q21—24，由15 中以14／14基因型最多见。4J。HIF-lOt基冈单核苷酸多态性丰 个外显子和14个内含子组成，编码826个氨基酸。HIF-1B 基因位于1q21，在5’端基阂内含有一个编码15个氨基酸的 的单核苷酸发生了替换，分别导致HIF-ld氨基酸序列中582 45bp可变外显子，编码774或789个氨基酸。HIF-Id是惟一 位的脯氨酸被丝氨酸替代和588位的丙氨酸被苏氨酸替代。 的氧调节亚单位，HIF-1B是结构哑单位。两个弧基都含有 bHLH结构域、PAS结构域，属于碱性螺旋-环-螺旋(bHLH- 降解及转录活性密切相关。因此，国外学者对其多态性与疾 PAS)转录因子家族的成员、“，bHLH结构域负责与DNA结 病关系的研究较多。 合；PAS结构域介导亚基间结合。在HIF-10【的bHLH、PAS 3．1 I-IIF-la多态性与肿瘤疾病的研究 结构域中，还存在一个调节其稳定的依赖氧的降解区(Oy— 3．1．1 HIF-ld多态性与生殖系统肿瘤近些年来，许多学 gen-dependentdegradationdomain，ODD)，研究表明ODD区与 者通过检测不同肿瘤组织中HIF·’1表达情况，发现H1F—ld 细胞内HIF—let快速降解密切相关，对HIF-l活性起重要调节 在宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌等妇科肿瘤中都呈现了过度 作用。在近C-末端和N．末端et、B哑基都含有核定位信号 localization (neclear signal，NLS)。此外HIF—ld其c一末端还含 膜