伊布利特新型抗心律失常药物药理及药代动力学.docVIP

伊布利特新型抗心律失常药物的药理及药代动力学.txt你站在那不要动！等我飞奔过去！　　雨停了 天晴了 女人你慢慢扫屋 我为你去扫天下了 　　 你是我的听说现在结婚很便宜，民政局9块钱搞定，我请你吧你个笨蛋啊遇到这种事要站在我后面！　　跟我走总有一天你的名字会出现在我家的户口本上。　　伊布利特一新型的抗心律失常药 伊布利特(Ｉｂｕｔｉｌｉｄｅ)是一种新近推出的Ⅲ类抗心律失常药物,但其作用机制与其它的Ⅲ类抗心律失常药不同,更与其它类抗心律失常药作用机制不同。它即是β-肾上腺素受体拮抗剂的同系物,又是一种甲基磺胺类化合物。此药仅供静脉注射,主要用于快速转复心房颤动(房颤,ＡＦ)/心房扑动(房扑,ＡＦＬ),尤其对房扑效果更为显著。1995年12月,美国食品及药物管理局(ＦＤＡ)已批准其应用于临床。本文就伊布利特的药理作用、药代动力学、临床应用及不良反应等研究情况作一综述。 一、药理作用 (一)化学结构 富马酸伊布利特(ＦｕｍａｒａｔｅＩｂｕｔｉｌｉｄｅ),化学名为(±)-Ｎ-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺富马酸盐,是由美国普强公司研制开发的一种新型离子通道拮抗剂类抗心律失常药,1996年首次在美国上市,商品名Ｃｏｎｖｅｒｔ,另在德国等11个国家上市。文献[1]以甲磺酰苯胺为起始原料,在无水三氯化铝催化下,与丁二酸酐经Ｆｒｉｅｄｅｌ-Ｃｒａｆｔｓ反应制得4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酸,在Ｎ,Ｎ-二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三唑催化下与Ｎ-乙基庚胺缩合成酰胺,经四氢铝锂还原后,再与富马酸成盐得富马酸伊布利特,总收率17.6%。 (二)作用机制 伊布利特的结构与索他洛尔相似,均是甲基磺酰胺的衍生物。伊布利特具有延长复极的作用,属Ⅲ类抗心律失常药物。与其它Ⅲ类抗心律失常药物一样,它的基本作用原理是延长动作电位时间(ＡＰＤ),但有独特的作用特点。 1. 伊布利特抗心律失常作用的电生理基础 (1)抑制复极时Ｋ+外向电流(Ｉｋｒ):心肌细胞复极时Ｋ+外流是促进心肌细胞复极的主要离子流,Ｃａ2+和Ｎａ+内流和Ｋ+外流的相对速率决定了复极平台期的长短。细胞电生理证明伊布利特有抑制Ｋ+外向电流的作用,这也是本药作为Ⅲ类抗心律失常药物的理由。通过对Ｋ+外向电流的抑制,可延长心肌动作电位时限、延长ＱＴ间期和有效不应期。 (2)促进平台期缓慢内向Ｎａ+电流:这是本药独特的电生理特征,其他Ⅲ类抗心律失常药物无此作用。研究表明伊布利特在常用剂量下就具有促进缓慢Ｎａ+内流的作用,通过这一作用可延长动作电位时限、延长心肌的有效不应期和ＱＴ间期,减慢传导使折返激动不易形成,本药的这一作用使其终止ＡＦ和ＡＦＬ转复窦性心律的作用加强。在人的心房细胞实验中,伊布利特诱导的内向电流是通过Ｌ型钙通道的钠电流,可能介导其抗心律失常作用[2]。 (3)促进平台期内向Ｃａ2+内流:这是本药区别于其他Ⅲ类抗心律失常药物的另一个特点。在复极Ⅱ相时由于Ｃａ2+内流,抵消了部分Ｋ+外流的作用,使复极Ⅱ相出现平台期。最终Ｋ+外流速率超过Ｃａ2+内流,或Ｃａ2+内流停止使复极Ⅱ相结束。伊布利特通过促进Ｃａ2+内流,也可起到延长动作电位时限和延长ＱＴ间期的作用。由于ＡＰＤ延长,使Ｃａ2+在2相平台期内流增多,易诱发早期后除极,它是伊布利特致心律失常作用的机制之一[2,3]。 此外,本药尚有阻滞延迟的整流Ｋ+电流作用[4]。但本药的这一作用目前尚未发现与其临床抗心律失常作用之间的关系。 2.伊布利特对不同部位心肌组织的作用 (1)对窦房结的作用:动物实验发现[5],伊布利特降低家兔窦房结细胞的自律性及最大舒张电位的除极,延长动作电位时间(ＡＰＤ)。 (2)对心房肌的作用:伊布利特在延长ＡＰＤ同时,也同时延长心肌细胞的有效不应期(ＥＲＰ),其对心房ＥＲＰ的作用比心室更为明显(约为10倍)。Ｂａｓｋｉｎ等[6]报道,离体白鼬心房心室细胞实验中,伊布利特增加心房ＥＲＰ(90%～110%)比增加心室ＥＲＰ(10%～20%)更有效。提示药物终止房性心律失常可能比室性更为有效。 (3)对房室结的作用:临床应用中发现,伊布利特可延长ＡＨ间期、房室结文氏周期长度,房室结有效不应期明显延长。 (4)对希氏束-蒲肯野纤维系统的作用:试验表明,用药后,希氏束-蒲肯野纤维系统相对以及有效不应期均增加61%[7]。 (5)对心室肌的作用:动物实验结果表明,伊布利特可延长家兔心室肌有效不应期,延长豚鼠游离心室肌的动作电位时限和ＱＴ间期。近期动物试验中已证实,伊布利特对抑制室性心律失常也有作用,在狗的心肌梗死模型上伊布利特抑制心室颤动(以下简称室颤)和室性心动过速(以下简称室速)