葛根黄豆甙元衍生物DZ18药理及药物动力学研究.pdfVIP

葛根黄豆甙元衍生物DZl8药理及药物动力学研究 摘 要 f葛根黄豆甙元(Daidzein)是异黄酮类化合物，具有明显的增 加冠脉血流量，抗缺氧缺血作用，但由于溶解度低，生物利用度不 高，已严重影响其临床应用，为了提高其药理活性，增大其溶解度， 本文合成了葛根4’一氧代乙酸一7一羟乙氧基一黄豆甙元(以下简 ＼，， 称DZl8)。，’ 本文用葛根黄豆甙元衍生物DZl8 150mg／kg，75mg／kg， 37．5mg／kg溶液，灌胃给药，用目前公认改善心脑血管效果好的尼 莫地平作阳性对照，在小鼠急性脑缺血实验，常压耐缺氧实验，KCN 中毒实验中，均可显著延长小鼠存活时间，并对东莨菪碱所致小鼠 记忆获得障碍有显著改善作用，在急性毒性实验中未见小鼠死亡及 其它毒性反应。 本文建立了以香兰素为内标的高效液相色谱法，用以测定动物 血浆及组织匀浆中DZl8的含量，血药浓度在1～i00u g／m]范围内 呈线性关系，相关系数为0．9998，血浆样品最低检测浓度为0．07 “g／ml，各生物样品的提取回收率在50％以上，日内、日间精密度均 小于8．6％，本法简便，可靠，线性范围广，可满足l临床药物动力学 研究的需要。 ， 、≮本文采用大鼠在体、离体小肠回流实验装置，研究了DZl8的小 肠吸收动力学，实验结果表明：在体小肠胆管结扎与不结扎的最终 吸收率分别为59．2％，58．8％。经方差分析，两者间无显著差异(P O．05)，证明大鼠小肠吸收率不受胆汁分泌的影响。实验浓度下， 离体小肠上、下段的吸收速率常数(Ka)分别为0．301h一、0．291h， 葛根黄豆甙元衍生物DZl8药理及药物动力学研究 经方差分析，两者间无显著性差异(PO．05)，证明小肠不同肠段 对DZl8的吸收速率常数无明显影响，说明其吸收机制不存在部位特 异性。 本文研究了DZl8在大鼠体内药物动力学特征。大鼠静脉注射三 种剂量(10，20，30mg／kg)药物后，其药时过程均符合二室开放模 型特征，并符合线性动力学，大鼠灌胃及肝门静脉给药后，其药时 过程符合单室开放性一级吸收模型，大鼠经灌胃、肝门静脉、颈静 脉交叉给药后，灌胃的绝对生物利用度为21．95％，肝门静脉注射的 绝对生物利用度为82．01％。 本文考察了小鼠尾静脉注射DZl8后心、肝、脾、肺、胃、‘肾、 脑和血浆等组织中药物浓度的经时变化，统计矩分析结果表明：小 鼠的心脏摄取率最高，其它依次为肾、肝、脑、血、脾、肺、胃， 各组织中药物消除的速度以胃、肺、心、肝、血较快，脾、脑次之， 肾脏最慢，药物体内分布用统计矩方法算出的AUC和MRT，再结合 cmax进行描述较为合理。7 关键词 葛根黄豆甙元；药效学实验；生物样 液相色 谱法；药物动力学：生物利用度；小肠吸收；体内分布。 葛根黄豆甙元衍生物DZl8药理及药物动力学研究 ABSTRACT has to beenfound toPueralioLobma．It Daidzein(DZ)belongs thefloodflow．Howover，theofDZistoolow improved bioavailability tobe forits orderto the solubility．Inimprove clinicallypoor employed an