肿瘤干细胞抗辐射性.docxVIP

肿瘤干细胞的抗辐射性肿瘤干细胞概念在放射生物研究和临床治疗中的应用一、临床放射生物学对肿瘤干细胞的基本认识从1895年伦琴发现X射线至今已过去了100多年，百余年来放射学领域发生了巨大变化。随着放射生物学研究的进展，产生了许多重要的放射生物学研究成果，影响并推动了肿瘤的放射治疗。其中有关肿瘤干细胞的概念及其与放射生物研究和放射治疗的关系至今仍具有不可忽视的影响力。1. 概述多年来的生物学研究已经认识到：在生物体的发育过程中，所有细胞都起源于一个祖细胞(a single progenitor)或受精卵细胞(fertilized oocyte)。随着这个细胞的分裂，子代细胞进入不同的定向分化路径[1]。在低等有机体，如水螅和涡虫，多潜能的干细胞(the stem cells)遍及全身。因此损伤之后，如肢体、眼或脑的丢失不是致死的，附近的干细胞可以使丢失的结构再生。放射生物学早期对肿瘤干细胞的知识，主要来自对白血病和骨髓细胞的研究。1958年Hewitt [2]采用尾静脉注射的方法对同基因型小鼠进行了小鼠白血病移植实验，他不断地对细胞悬液稀释以确定成功接种白血病所需的最小细胞数。他发现成功率与细胞数之间的关系是S形的。认为50%肿瘤的发生概率是3个细胞。在以后的实验中发现这种推测有些天真， 3个或更多的细胞不能合作产生新的肿瘤，曲线的形状也与先前的这种解释不一致。曲线提示所移植的4个细胞中只有1个细胞是产生肿瘤的肿瘤形成单位(tumor forming unit, TFU),它独立于其他3个细胞而产生肿瘤。同样，在CTUs中,1000个骨髓细胞中的一个(1/1000)骨髓干细胞具有完整的再生能力，能生成脾克隆。1961年Till和McCulloch的实验为辨认造血干细胞的功能和特性提供了进一步的依据。用放射线对小鼠进行致死剂量的全身照射后，通过骨髓细胞移植技术他们看到只有极少数的细胞能自我复制并具有广泛的增殖潜能，产生能表达不同分化特征的细胞克隆谱系，一些克隆形成红细胞，而另一些克隆形成粒细胞。这种具有自我复制和广泛增殖潜能的细胞被称为造血干细胞。对造血干细胞及血液系统肿瘤的研究大大推动了对实体肿瘤干细胞的认识。 1970年代以前，放射生物学对人肿瘤细胞增殖的认识主要依据细胞群体动力学的研究，意识到肿瘤细胞群体中的大多数细胞的增殖能力不是无限的，认为进一步的深入研究应着眼于具有无限增殖潜能的特殊细胞亚群(既干细胞亚群)。为此，提出了肿瘤干细胞的概念。2.肿瘤干细胞的概念：多数放射生物学者认为用“细胞更新的等级制约(cell renewal hierarchy)”概念和肿瘤生长的干细胞模型可以比较好的解释肿瘤干细胞的概念以及与实体肿瘤治疗反应性的关系。1)细胞更新的等级制约(cell renewal hierarchy)大多数放射生物学者认为：大部分人类实体肿瘤源于不断更新的上皮组织，在上皮组织中细胞的丢失是一个正常的过程，即组织内分化的功能细胞持续不断地被更原始的细胞的增殖所取代，这个过程称为细胞更新的等级制约，也称为细胞更新的等级制约系统。大多数上皮来源的肿瘤组织不同程度地保留了这种特性。在这个系统中，干细胞处于关键位置具有两个主要功能，第一，自我更新(self –renewal )，这是干细胞的主要特性；第二，启动细胞的初次分裂及其子代细胞群的分化过程，这个过程称为克隆膨胀(clonal expansion)。在细胞更新等级制约系统内部，细胞呈连续的、无序的等级变化。当细胞进入下一个分化层次时，逐步呈现与组织特异功能相关的分化特征。随着细胞分化过程的不断进行，细胞的增殖潜力逐渐丢失。在细胞更新等级制约系统的两端分别是具有最大增殖潜力的干细胞和丧失增殖能力的终末分化细胞。两者间是中间层次的细胞，它们构成肿瘤组织的主要成分。由于缺乏明确的、清楚的标志物可以辨认干细胞，因此经典干细胞概念是一个功能性的概念。2)人肿瘤生长的干细胞模型( The stem cell model of human tumor growth)Mackillop 等[3]在1983年提出了人肿瘤生长的干细胞模型，这个模型是以肿瘤细胞克隆形成分析(clonogenic assay)实验为基础的，主要目的是将细胞更新理论用以解释人肿瘤的生长，以加深对现代实验技术和肿瘤细胞克隆形成分析实验的理解。(1)模型的理论前提根据细胞更新的等级制约理论，假定在肿瘤组织的细胞群体中有3类细胞，①不增殖的终末分化细胞(end cells)；②增殖,但没有自我更新能力的转化细胞(transitional cells)；③增殖，且有自我更新能力的细胞，即干细胞(stem cells)。(2)影响肿瘤细胞群干细胞比例的因素根据上述基本概念，可以认为：肿瘤组织的细胞群体是由具有无限增殖潜