抗生素后效应研究进展与临床给药方案与合理制定.docVIP

抗生素后效应的研究进展与临床给药方案的合理制定 刘 红（湖北民族学院医学院药理教研室 恩施 445000） 摘　要　目的:介绍抗生素的后效应对临床用药决策的指导作用,以促进抗生素的合理应用。方法: 总结并分析近几年抗生素后效应的研究文献。结果:提示药物在低于最低有效浓度时,仍可抑制细菌生长,使药物的有效性得以延长。临床可根据各类抗生素的后效应来确定新的用药剂量、间隔时间和次数,优化给药方案。结论:根据抗生素的后效应制定的给药方案,既可降低药物的毒副作用和医疗费用,又可提高抗菌药物的治疗水平。 关键词　抗生素后效应　给药方案　合理应用 　 抗菌药物是临床上用于控制感染性疾病不可缺乏的药物,也是应用最广泛的一大类药物。由于抗菌药物的应用使许多细菌感染性疾病得到了有力的控制,但也由于不合理的使用抗菌药物导致不良反应增多,细菌耐药性的泛滥等问题也相当严重。如何合理制定临床用药方案是一个相当重要的问题,按照传统的观念,抗菌药物的临床给药间隔主要依赖于血浆半衰期或有效血药浓度的维持。近年来对抗生素后效应（post antibiotic effect，PAE）的研究,为临床用药提供了新的依据。抗生素后效应系指细菌与抗生素短暂接触,当药物浓度下降,低于最低抑菌浓度（minimum bacteriostatic concentration，MI C)或消除后,细菌的生长仍受到持续抑制的效应[1]。近年来有关PAE的报道日渐增多,对临床应用各类抗生素的PAE进行了较广泛而深入的研究,甚至提出了继PAE之后的一些新概念,如抗生素后促白细胞效应(post antibiotic leucocyte enhance ment，PALE) [2]、抗生素后亚MIC效应(post antibiotic sub-MIC effect，PASME) [3]等,进一步丰富和完善了PAE理论,因此,体内抗生素不必始终维持在有效血药浓度之上,在治疗中可以适当延长给药间隔,减少给药次数,改进传统的给药方案。 PAE产生的机理 目前关于抗生素何以引起PAE的机理尚不明确。其学说之一就是抗生素与细菌短暂接触，可引起细菌非致死性损伤，或抗生素与细菌靶位持续性结合，导致细菌恢复再生长时间延长。 一般抑制蛋自质合成的药物，如氨基糖苷类、大环内酯类、氯霉素类等PAE较长[4]。 氨基糖苷类抗生素通过抑制细菌蛋白质合成的起始、延长、终止全过程、对细菌遗传基因的错译等机理达到杀菌作用。氨基糖苷类抗生素首先与细菌核糖体30S亚基不可逆结合，导致持续性蛋白合成障碍，继而伴有细菌膜通透性改变、呼吸抑制等;清除药物后因其在细胞内的蓄积和延续作用，使细菌合成正常蛋白质及继续生长繁殖时间比正常细菌延后，产生较长的PAE[5]。 大环内酯酯类、氯霉素、林可霉素等与细菌核糖体50S亚基可逆性结合，使核糖体在mRNA上位移受阻，抑制转肤酶活性，致从核糖体上脱落的肽链长短不一，无完整的蛋白质功能，产生抑菌或高浓度时的杀菌作用;药物清除后细菌受到非致死性损伤，核糖体功能与蛋白质合成的恢复需要一段时间，故呈现明显的PAE。因无论G+菌或G-菌蛋白质合成的恢复时间均较长，故上述几类药物的PAE较长。 此外大环内酯类可抑制自溶酶的产生和自溶现象[6]，还可致细胞变形，如2倍MIC浓度的美欧卡霉素可致金葡菌细胞壁及隔膜增厚、波浪外壁出现，细胞体积增大2倍左右，使宿主免疫系统对细菌敏感性增高，导致细菌修复及再生长时间延长。 细菌中存在着II型拓扑异构酶，参与解开DNA的双链，使其复制，并催化双链DNA形成负超螺旋，该酶对DNA的复制，转录、整合及表达等具有十分重要的作用，称为DNA旋转酶。喹诺酮类药物渗透入细菌细胞内即与DNA旋转酶结合，干扰DNA合成。当药物清除后，与细菌DNA旋转酶结合药物的解离及其功能恢复尚需一段时间，在此期间可使细菌DNA合成速度减慢，对抗菌药物敏感性降低，仍存在持续被抑制作用[7]。 ?-内酰胺类可与细菌细胞的青霉素结合蛋白(PBPs)进行共价结合，干扰细胞壁主要成分粘肽合成的第三步，阻止粘肽链的交叉连结，使细菌无法形成坚韧的细胞壁，发挥杀菌作用。在细菌细胞内存在两种粘肽水解酶，二者可使完整的细胞壁产生裂痕后再插入新的粘肽前体。药物清除后，使细菌产生非致死性损伤：若内肽酶受抑制，影响中隔细胞壁的合成，细菌分裂受阻，但菌体仍能伸长，形成丝状体；若糖肽酶受抑制，细菌外周细胞壁合成受影响，细菌不能伸长；若两种酶均受抑制，细菌细胞壁会发生缺损而形成球状体。不同?-内酰胺类抗生素与PBPs结合的主要部位不同，对粘肽合成酶的作用亦不同，多数药物(如氨卞西林)作用后可使细菌形成丝状体，有些药物(如阿莫西林)可使细菌形成球状体。而药物与PBPBs的解离及细胞壁结构恢复正常时间取决