肿瘤学 解开由来已久与难题.docVIP

肿瘤学：解开由来已久的难题 咸孟飞 马晋平/编译 寻找对人类肠道有效的抗肿瘤药物。图为抗体结合到靶标后呈现黑点 ● 人类基因组的知识帮助我们了解了肿瘤组织的基因改变。现在已知的肿瘤有100多种，但事实比这更复杂，即使在同一个肿瘤内，也有不同类型的肿瘤细胞。那么，人体对癌细胞的免疫应答如何、机体能否激活肿瘤周围区域，以及能否直接针对肿瘤干细胞进行靶向治疗，抑或从流行病学的角度寻找某些与癌症可能的关联性…… 自从人类产生以来，癌症就一直困扰着我们。恐龙的骨骼化石已经证实了肿瘤的存在，而且考古学家还从一具有着2 700年历史的人类骨骼中发现了前列腺癌骨转移的证据。希腊医生希波克拉底将癌症命名为“螃蟹”（crab），也许是肿瘤及其血管的网络分支形态类似这种多腿的生物。但是，癌症在古代是否常见？抑或是现代工业的产物？基因组学能否针对不同癌症制定治疗方案或这种疾病可以预防吗？ 一些科学家认为，癌症是近年来出现的疾病，在远古时代很少见。在过去的一个世纪中，人类癌症的发病率急剧增加，可能是由两个因素引起的：一是人类寿命延长；二是我们暴露于周围环境中化学致癌物、X射线，以及其他辐射几率的增加。 一个世纪前，美国人均寿命为49岁。当时导致死亡的原因与今天不同，多为感染、心脏病发作或其他疾病的并发症，如糖尿病等。随着污水处理系统的改进及社区卫生保健的加强，人类降低了感染的风险，包括有效药物的应用也降低了心脏疾病和糖尿病的死亡率。与1900年相比，现在的人均寿命延长了30岁左右。除此之外，癌症多见于衰老组织，只有到达一定年龄的人才会增加罹患癌症的机率。 几十年来，基础和临床研究表明，这种由来已久被称为“癌症”的疾病，不是一种而是100多种（每种类型的肿瘤都是以癌变后的细胞或组织命名的）。例如，淋巴瘤是一种白细胞的疾病，称为淋巴细胞瘤；脑胶质瘤则是支持大脑神经元的神经胶质细胞的病变。通常将发生在皮肤、乳腺、前列腺、结肠和肺部的肿瘤称为实体肿瘤，这是根据其组织命名的。这些肿瘤的比例超过80％。白血病有时也被称为“液体瘤”，是由血细胞的异常分裂造成的。 恶性肿瘤均是由于细胞DNA突变造成的，导致细胞的无限分裂。通常情况下，细胞分裂是严格受到细胞内和细胞间信号的控制，然而肿瘤细胞的分裂则打破了这一平衡：肿瘤细胞从原发组织脱落后在体内游走，定植在远处组织并开始生长，这个过程称作转移。肿瘤转移是导致患者死亡的主要原因，占癌症死亡原因的90%。 遗传密码改变 2010年，来自美国、澳大利亚、加拿大、德国和法国的科学家破译了大堡礁海绵Amphimedon queenslandica基因组。科学家们发现，海绵基因组中90％的基因与人类癌症有关：许多基因在细胞间的交流、信号传递、细胞凋亡和DNA修复方面发挥重要的功能，这些功能对多细胞生物的存活至关重要。当这些功能遭到破坏后将导致癌症的产生。 海绵是一种最原始的多细胞生物之一，6.35亿年前就已经存在。这表明癌症并非是近些年才出现的。有趣的是，只有多细胞生物才会罹患癌症。如果某些维持人体生长发育的基因受到损害，将导致人体机能的下降。这同样也适应于海绵。 如果调节人体正常生长、DNA修复以及细胞凋亡的基因发生突变，最终结果可致癌症的产生。在某些情况下，基因突变是偶然发生的：当细胞复制时，一部分遗传密码会“错读”；在另一些情况下，环境因素（化学物质、辐射）或病毒会对DNA造成伤害（化学物质、生物诱变剂的嵌入等），当细胞复制时，遗传密码会发生永久性的改变。 有些突变对人体没有任何影响，就像打字时打错一个字母信息仍然可以传递；有些突变将导致基因表达发生变化，增加或减少蛋白质的数量，直至基因功能丧失。此外，细胞内的某些染色体断裂，或与其他染色体重新连接形成新的染色体，也将导致基因表达的缺失。后者是基因型的改变，慢性粒细胞白血病的产生就是由于基因改变引起的。 某些基因可以激活或抑制肿瘤的产生，其分别为原癌基因和抑癌基因。这类似于汽车的加速器和刹车。正常情况下，前者促进细胞分裂，后者抑制细胞分裂。而50%以上的肿瘤其基因会发生突变，导致细胞分裂无序。以抑癌基因p53为例，如果其发生突变，细胞分裂将会失控。 一般而言，正常细胞其基因突变要积累数年甚至几十年才会发生癌变，是一个渐变的过程，这就是为什么癌症在中老年人更常见的原因。 烟尘、辐射和烟草 在十八世纪，英国医生帕西瓦尔·彼特（Percivall Pott）发现，在他接诊的阴囊癌（后来确诊为皮肤鳞状细胞癌）患者中有几个是烟囱清洁工，他们为了避免弄脏仅有的一套工作服，工作时经常不穿衣服。1775年，彼特写了一篇关于“烟囱清洁工与癌症”的文章，促使议会出台了一项防止未满16岁男子从事烟囱清洁工作的法令，并禁止未满21岁的男子进入烟囱。 直到二十世纪五十年代，烟囱清洁工的肿瘤几乎全部消