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检测DNA甲基化在研究先天性心脏病发病机制的评价 刘婷2（综述）严文华3（审校）DNA甲基化（DNA methylation）是目前研究先天性心脏病发病机制的热点。某些基因的异常甲基化可引起相关的心脏畸形及综合症。随着DNA甲基化检测水平的提高，DNA 甲基化的检测可为先天性心脏病的早期临床诊治提供理论依据。 【关键词】先天性心脏病，DNA甲基化，表观遗传学DNA methylation is the congenital heart disease pathogenesis research hot spot. Abnormal methylation of certain genes can cause heart malformations and syndromes. With the raise of the level of detection of DNA methylation, DNA methylation detection to provide a theoretical basis for the early diagnosis and treatment of congenital heart disease. 【Key words】Congenital heart disease,DNA methylation, Epigenetics, Direct sequencing 先天性心脏病（congential heart disease,CHD）是新生儿出生缺陷最常见的疾病之一，是由胎儿期心脏、大血管发育异常而导致的心血管在形态、结构、功能及代谢上的异常。在全世界范围内，活产婴儿中CHD的发生率为0.4%至5%，在流产或死胎的胎儿中发生率更高［1］ ，在我国活产新生儿中CHD的发生率为6‰～9‰。 多年研究已经证实， 先天性心脏病是由遗传因素和环境因素相互作用而引起的多基因异常的疾病,其中遗传因素是主要因素。经典遗传学认为，DNA遗传信息受损如：序列突变、缺损、插入，等缺陷将导致先心病的发生，而近年来，随着现代遗传学和生物信息学的发展，对先心病发病机制的认识进入了一个新的层次：现代遗传学认为，除DNA序列包含遗传信息外，DNA、组蛋白或是染色体水平的修饰水平及方式，也可在在发育和细胞增殖过程中稳定遗传，并且修饰水平异常可通过影响心脏发育的重要基因表达，进而导致先天性心脏病的发生。如：DNA甲基化、乙酰化、组蛋白修饰等。其中，DNA甲基化是哺乳动物基因组发生的最为常见的一种表观遗传学事件，因此，研究DNA的甲基化与先天性心脏病的关系，成为当前临床医学的关注热点，本文就DNA甲基化与先天性心脏病的发病关系进行综述。 一、DNA甲基化的定义及分子基础 1.1、定义及机制 DNA甲基化(DNA methylation)是表观遗传学研究最深入的一种机制，它是一种酶介导的化学修饰过程，通过将S-腺苷甲硫氨酸作为甲基供体，并在DNA甲基转移酶（DNAmethyltransferase，DNMT）的催化下，CpG二核苷酸中的胞嘧啶环上的5’位置的氢被活性甲基所取代，从而转变成5-甲基胞嘧啶（5mC，5-methylcytosine）这种修饰通常发生在未甲基化的胞嘧啶-磷酸-鸟嘌( cytosine-phosphateguanosine,CpG )位点的胞嘧啶上。研究表明，基因组上调控启动子区域中有某些区域CpG 位点高度聚集，其序列的长度大于200个碱基，这些区域被命名为CpG岛。启动子区域CpG岛的甲基化水平可调控下游靶基因的表达。通常大部分基因，生理情况下启动子区域CpG岛多以非甲基化形式存在, 使基因能够正常表达。当其发生甲基化时, 可影响基因的转录调控, 抑制基因表达, 导致许多细胞信号通路的阻断包括DNA 复制、细胞周期调控等。 1.2. DNA甲基化的影响因素 这种DNA修饰方式并没有改变基因序列,但它明确调控了基因的表达。影响DNA甲基化的因素主要是组蛋白甲基化、DNMT（DNA甲基转移酶）、RNA干扰、饮食等。 二、DNA甲基化与先天性心脏病关系的研究 先天性心脏病的病因目前还不能完全被阐明,但多数学者认为,除了少数先天性心脏病是单基因突变和染色体畸变引起的,大多数先天性心脏病属于多基因遗传病,是由遗传因素和环境因素相互作用引起的，心脏发育是一系列基因、转录因子在时间、空间上高度协调配合而共同完成的，其发育过程中的某些关键基因启动子区域甲基化的异常改变，将影响心脏的发育，因此，寻找DNA甲基化的靶基因，将有助于了解先天性心脏病的发病机制，为进一步干预提供有用的分子靶标。目前与先心病发生相关的甲基化基因研究叙述如下： 2.1 T-box转录因