姜黄素及其半合成衍生物抗慢性粒细胞白血病的研究论文.pdfVIP

姜黄素及其半合成衍生物抗慢性粒细胞白血病的研究 许建华，张昆仲，吴丽贤，黄秀旺，温彩霞， 陈元仲 福建医科大学 氨酸激酶(P1l【)活性，与CML发病及对多种化疗药物耐药有关，因此以bcr．abl基因及其产物 P210掣出1为靶点的抗癌药物，成为CML治疗的新热点。 姜黄素(Curcumin，Cur)是从姜黄中提取的酚性色素，具有抗肿瘤、抗氧化、抗炎、降血 脂等广泛的药理作用。近来，Cur抑制癌细胞增殖，诱导癌细胞凋亡等直接抗癌活性日益受到重 视。 ， 源于患者的CD34+CML干细胞为模型，研究Cur对CML细胞与人正常骨髓有核细胞的作用， 的药代动力学特征，Cur固体分散体制剂的生物利用度，Cur半合成衍生物抗慢粒白血病细胞 的作用、分子机制及其药代动力学特征。 pg／na，而对人正常骨髓有核细胞11250为20pg／ml；Cur优势杀伤增殖期K562细胞：Cur可诱 c从线粒体 导K562细胞凋亡，出现典型的凋亡形态。Cur诱导的细胞凋亡与其促进cytochrome 化疗药耐药，提示Cur可能对有抗凋亡特性的p210胁AM信号途径有影响。本研究表明Cur可快 于K562细胞生长的抑制，提示K562细胞生长的抑制很可能是由于p210B仃。川含量减少、活性 10吲蒯／Ras／MEKK／SEK／JNK／c．Jim 断P210吲圳，】髓s／Ra讥但K-1／E砌江k1，P2 和 P210吲碰忉I．3K／AKT／p-AKT信号传导通路。 量?是通过减少P210吲烈的蛋白合成还是促进其降解?本研究表明Cur快速下调K562细胞 P210吲曲1蛋白，作用6h抑制率为63．7％半衰期，半衰期约5h；而文献报道P210吲曲1蛋白的自 27．2 然半衰期超过24h。而且，RT-PCR和实时定量PCR的结果都表明CurlaM对K562细胞作 mRNA的水平无影响。因此，Cur在短时间内就可使K562细胞的 用24h，对K562细胞bcr／abl p210b甜捌蛋白含量急剧下降这一现象，难以用Cur单纯抑制p210晒-洲蛋白合成来解释，而有可 能通过促进p210b洲蛋白降解，使其含量在短时间内大幅度下降。 定性，进而发挥抗凋亡、诱导耐药等活性。Cur能否影响Hsp90分子伴侣的功能，从而促进 P210跏捌降解?本研究表明姜黄素能阻断Hsp90的分子伴侣功能。免疫共沉淀结果提示未加药 88 酶体降解。 针对CML分子靶点的治疗策略大致包括：抑制P210嘲烈基因的转录、翻译，下调P210咄猷 mRNA的水平无影 蛋白含量，抑制P210吲蝴激酶的活性，促进蛋白降解。由于Cur对bcr／abl 蛋白含量及与细胞增殖和凋亡有关的信号分子。 格列卫(STl571； Gleevec)是一种选择性抑制酪氨酸激酶的低分子拮抗剂，由于其能识 bcr--abl，P185 别Abl激酶特异的非活化构象，因此对Abl激酶具有高度的特异性，包括P210 病人的治疗。但是，STl571只对P210bcr--abl激酶活性有影响，而不减少P210bcr--abl蛋白 水平，因而容易出现耐药。因此，协同应用Cur可能促进SⅡ57l抗CML的活性，并且可能对 h 细胞增殖24 细胞增殖； 2．51aM即影响 STl571(2．161．tM)单独对细胞克隆形成没有影响(P0．5)，而Cur 细胞克隆的形成(P0．05)，并呈量效关系；Cu