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α-硫辛酸在糖尿病领域中的临床应用 α-硫辛酸在糖尿病领域中的临床应用 中国医科大学第一临床医院　刘　赫　刘国良 　　 ??? α-硫辛酸(Alpha Lipoic Acid ,LA) 是一种独特的氧化-还原双向的氧化应激的强效抑制剂,LA 不仅可清除体内的多种反应性氧自由基(ROS) ,而且还能还原人体内的抗氧化系统,增强机体的抗氧化能力。氧化应激不仅是健康机体走向衰老,而且是许多疾病过程中的致病环节,特别是反应性氧自由基将随血糖的增高,而呈正相关的增高,因此α2硫辛酸在糖尿病的治疗中,将占有重要位置。 ? 1??? 糖尿病面临的挑战　多个循证医学结果告诉我们,死亡率与其它几个严重疾病相比,至今唯独糖尿病不仅未降还在上升,其致死的主要原因是心脑血管并发症。著名的DCCT 研究结果提示,6 年半的研究,看到了胰岛素强化疗法显著地改善着微血管并发症,使微血管病变减少发生达35 % ,神经病变减少达76 % ,但未见到大血管并发症的改善〔1〕;同样U KPDS 结果,也见到微血管并发症减少约1/ 3 ,但也未见到大血管并发症的改观。这些著名的里程碑式的研究,应该说在推动糖尿病事业的发展方面,将给人类带来极大的启迪;但我们也不得不重新审视当前的糖尿病治疗方案,还未能做到使糖尿病的死亡率趋向下降。这种严峻的现实,应该说是对人类的一次挑战,有必要促使人们重新思考今天或未来的糖尿病治疗策略。 ? 2 　自由基与自由基损伤　自由基是指含有未配对电子的原子、原子团或分子。在生物体中主要指反应性氧自由基(ROS) ,是指由氧诱发的自由基:如超氧阳离子(O -2 ) 、羟自由基(OH·) 、单线态氧1O2 等非脂性自由基;还有氧自由基与多聚不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物,如烷自由基(L - ) 、烷氧(LO- ) 、烷过氧基(LOO- ) 等属于脂性自由基;此外还有氮中的自由基:如一氧化(NO·) 、过氧亚硝基阴离子(ONOO- ) ,半醌类自由基(黄素类蛋白) 、辅酶Q的单电子还原(或氧化) 型等。自由基是正常代谢、衰老或疾病等状态下,所有细胞在能量代谢过程中,都会伴随ATP 的产生,在线粒体电子转移过程而产生的高反应性分子结构的副产品。当ROS 的生成超出了生理范围和机体的抗氧化防卫能力时,就会造成细胞的损伤,此即为自由基损伤,也称为氧化应激,是任何组织损伤的一个主要的病理机制。可致DNA 损伤,引起突变、凋亡、坏死等。据有关专家估计DNA 的氧化损伤频率可高达: 10000 次/ 每个基因组·每个细胞·每天〔2〕。蛋白质也是其攻击的主要目标,引起氨基酸残基的修饰、交联、肽链断裂、蛋白应质性,改变了蛋白质的功能。对脂质的损伤,特别是膜脂质的氧化,可引起细胞的多种损伤:膜结构的破坏、核酸的损伤等。因此,一个来源于细胞线粒体代谢过程中的副产品———自由基,又成了主要攻击、损伤细胞、细胞膜、核内DNA、线粒体内DNA 的伤害因子。具估计每人每年可以产生1000 克自由基〔2〕,并伴随年龄增长和疾病状态而产生增多,使之氧化应激成为机体衰老和疾病过程中的伤害原头。氧化应激存在一切疾病过程的始终,既是疾病的起因又是后果。 ? 3 　氧化应激是引起胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的“共同土壤”〔3〕　氧化应激做为源头去伤害β细胞引起或加重糖尿病,伤害肌肉及脂肪细胞去加重胰岛素抵抗,伤害内皮细胞促成内皮细胞功能障碍,引发动脉粥样硬化等心血管并发症。 ? 311 　α-硫辛酸与β细胞保护　自由基来源于细胞线粒体,同时细胞线粒体又是自由基主要攻击对象,所以氧化应激可以损伤β细胞。更糟糕的是,在各种细胞中,β细胞又是抗氧化能力相当差的。在高糖、高脂的背景下,促使线粒体ROS 增加, 通过升高NF2κB、p35MAPκ、JNκ/ SAPκ、Hex2osamines ,增强内质网病理性应激,促进β细胞凋亡,也可通过IRS22 丝氨酸/ 苏氨酸磷酸化导致β细胞凋亡〔4〕。事实上,在当今糖尿病治疗理念上,在实现血糖尽早达标的同时,更越来越看重对β细胞的早期保护,最大限度的去延缓β细胞的衰竭进程。正如所说,糖尿病程的本质,就是β细胞衰减的进程。如果我们能去早期截断氧化应激这一源头,显然就是对β细胞抗氧化能力不足的补偿,就可最大限度的减少自由基对β细胞的攻击,减少或延续β细胞凋亡的进程,保护β细胞的功能。与此相一致,已经越来越多的证据显示,包括α2硫辛酸、维生素C 等在内的抗氧化剂,都可以针对自由基对胰岛细胞的攻击产生直接的保护作用。应用药性的抗氧化剂,减少氧化应激,治疗2 型糖尿病,已经取得了越来越多的实验支持及临床上的应用〔5〕。 ? 312 　α-硫辛酸与胰岛素抵抗　体外实验证明,氧化应激在多种水平上引起胰岛素抵抗。双曲线定律告诉我们,胰岛素抵抗的持续存在,是β细胞