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一种基于磁致电阻工艺的生物传感器 摘要： 我们正在研究一种生物传感器，这种装置可以用来测量分子尺度上的联结DNA、抗原体与及配合体的力。分子阵列计算器（BARC）就是通过这种力维持磁球在一个固态培养基上。在磁力的作用下，培养基上的磁阻可以指示分子的的动向。配合磁电计算器存储技术，在一个芯片上制作数以百万计的交换器来测量几千个分析物也成为可能。这种轻便的传感器的大容量性是理想的定点探测仪器，而其潜在的分子力测量的直接性将对药品的研发有指导作用。 绪言 通过原子显微镜分析测量力 过去的十年中，出现了大量的直接测量联结DNA、抗原体与及配合体的力的方法以帮助识别分子。这些方法都涉及到分子约束力和双表面接触分子的接触和分离。诸如表面张力设备与及放射性线性分子标记实验的方法给我们提供了大量有用的数据，然而这些数据更多的是在一些比较宏观的层面上。在更微观的尺度上，如最终了解明确的分子的结合和分离的细节，使用的方法是micropipet-mounted membrane capsules和原子力显微镜，这些方法能够测量到独立分子之间的作用力。 原子力显微镜能被用来测量两个DNA分子之间的作用力。在这一类实验中，一个隔离的血细胞DNA分子被附于悬臂式测力传感器的尖端，并且固定于一个稳定的底层。引入160个基本长度单位的血细胞分子。当靠近尖端和衬底时，其中血细胞分子就有可能靠近另一个在衬底或者是尖端上的血细胞分子，因此便撑起了这两个表面。而尖端和衬底也因此而分离了。在Fig1的例子里，悬臂在DNA分子松弛之前由于受到DNA的拉力不会测量到任何力。当DNA的拉力达到600PN的时候，DNA－DNA键就会断开，而悬臂上的拉力也就解除了。这种断裂的负极点的现象表明只有一个血细胞分子连接尖端和样本。由于血细胞分子不存在的时候没有观察到支持力，在某种意义上原子力显微镜探测到了独立分子的存在。 原子力显微镜也可以用于测量其他分子之间的作用力，目前大家比较关注的是抗体和抗原体对。然而，这类测量是仍处于实验阶段的基本研究。我们的目的是检测在一些基础应用上分子相互作用的特性，如药检屏幕和定点检测。为了实现这个目的，我们研究了一种测量分析力的方法——在分子量级上的磁性微生物检测法。这种方法受启于原子力显微镜法但更加符合我们的应用需要。 虽然AFM适合做理想的基础研究，但并不是实际应用中经济的生物传感器。这是由于AFM的化学性敏感部分是由极少的安置在一个锋利尖端上的分子组成的。被分析的分子必须单独定位和探测，所以每次分析一个AFM至少需要15分钟才能获得一些有意义的观测数据。在这一段时间里由于尖端和衬底的多次接触导致尖端受污染或是分子活性降低，因此尖端必须经常清洗或者直接更新。虽然在基础性试验研究中这种尖端污染不算是什么大问题，但是在数百次测量平时的普通样本时这个问题便尤为突出。此外，AFM是一种要求极低的外界干扰（颤动）的装置，而且要求使用者受过专业训练并且在使用的时候要求使用者持续不断的监控。 在许多通常的AFM实验中，Hoh et al曾经使用磁场力显微镜（MFM）来间接地控制生物分子的结合。链锁状球菌和维生素H的结合体可以在磁头和衬底之间形成。一个磁性的AFM尖端这时就可以重复地检查尖端和衬底之间越来越小地距离，因而施加在磁头上的力也越来越大。悬臂的偏转角度准确的记录下了MFM图像的改变，从而可以得到由力的大小变化。最终这种结合体发生断裂，磁头一下子弹到MFM的尖端然后消失在MFM的图像视野里。这种磁性跳跃消除了传统的AFM实验中尖端运动方向不垂直于水平面或者不平行于配合感应器的轴线所带来的弊端。然而，和AFM一样，这种方法每次也是只能观测一个分子。 珠状阵列计算机的概念 磁球实验 我们正在发展一种使用磁性微生物来探测和标记许多单个分子之间的相互作用的方法。我们所用的方法源于Fig.1中所提到的方法，也有从磁性跳跃方法中所得到的灵感。不同于搭接AFM的尖端和衬底，这种方法用目标DNA分子将衬底和磁球连接起来。将溶有数千磁球的水溶液涂于衬底上，使衬底上附有磁球。然后使用外界的磁场力和衬底发生作用，这样便可根据磁力的大小来测量衬底磁球的数量。 这类实验的一个重要特征是磁力和衬底垂直，如果平行于衬底，衬底的磁球上就会产生于一个支点，而分子键之间的作用力就会通过这个支点以类似杠杆作用的形式得到放大。由于这样的衬底表面制作出来不是特别的光滑，因此这种杠杆作用力放大的倍数也不是那么容易控制。 使用受控的磁力我们可以移动衬底上的磁球。例如我们可以将特殊分子和一般分子区分开来。如果将非特殊化处理的衬底所受的污染减到最低，使用1pN的力持续5－10秒钟便可以将99 ??1%的非特殊分子从缺乏DNA抗体探测器的衬底上提取出来。这种程度上的力不会破坏分子键。 磁球实验可以