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专家视点：肺癌生物标志物研究新进展 365医学网?2014-02-07?发表评论?分享 ?郑州大学第二附属医院 ?张中冕 目前, 含铂两联方案仍是治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准方案,然而其有效也只有20％～40％,术后辅助化疗患者5年生存率也仅提高5％左右。 如何提高化疗和靶向药物的疗效，是我们面临的重要问题。近几年来，一些生物标志物用于非小细胞肺癌的预后及疗效预测，具有一定的实用价值。 一、肿瘤组织生物标志物? 1. 与化疗有关的标志物 临床实践表明，仅1/3左右的NSCLC患者能从化疗中获益，而大部分患者处于“陪绑治疗”的情况。近几年研究发现一些生物标志物如ERCC-1、RRM-1、BRCA-1以及β-tubulin等对临床用药提供一定帮助，有可能实现“个体化”化疗。 　? 1.1 ?切除修复交叉互补基因1(excision repair cross-complementary gene 1, ERCC-1) ： 核苷酸切除修复是重要的DNA损伤修复途径，其中ERCC1是铂类药物所造成的DNA损伤的重要修复因子之一。该基因的低表达会减弱对铂类所致DNA损伤的修复，从而扩大了铂类的抗肿瘤效果。2006年Olaussen等在《新英格兰医学杂志》上发表的一项研究结果，对术后辅助治疗临床试验IALT中761例肺癌手术标本的ERCC1蛋白表达进行检测，发现ERCC1阴性的患者，辅助化疗组的中位生存时间（OS）比单纯手术组增加了14个月(56mo VS 42 mo, P=0.002)。ERCC1阳性患者辅助化疗组和单纯手术组OS无显著性差异 (50 mo VS 55 mo, P=0.40)，未能从辅助化疗中获益，从中也可以看出，早期NSCLC患者ERCC1阳性者预后较好。2007年Cobo等在JCO上发表了前瞻性的期随机研究，采用RT-PCR的方法对444例IV期NSCLC患者进行分组，按1：2随机入组，对照组用多西他赛/顺铂方案，试验组根据ERCC1 mRNA表达用药，低表达者用多西他赛/顺铂方案，高表达者用多西他赛/吉西他滨方案，结果显示，对照组客观缓解率为39.3％，试验组为51.2％，统计学上有显著性差异(P=0.02)，但两组患者PFS和OS均无差异，表明多西他赛和顺铂方案仅能提高 ERCC1mRNA低表达患者的有效率。 1.2　核苷酸还原酶调节因子1(Ribonuclease Reductase Modulator 1，RRM-1):　基础研究显示RRM是核昔酸还原酶中仅有的影响吉西他滨疗效的成分。Rosell等检测了100例经吉西他滨治疗的晚期NSCLC组织标本的RRM mRNA水平，发现低表达者的中位生存期较高表达者延长了10.1个月。Souglakos等分析了以多西他赛/吉西他滨作为一线化疗的42例晚期肺癌患者的RRM mRNA水平，结果显示RRM1和RRM2同时低表达组的TTP和OS均明显延长。2009年韩国的一项研究显示RRM1增强子等位基因RR37AC-RR524CT组的患者对吉西他滨的缓解率最高(P=0.039)。提示对RRM基因多态性的分析可能为指导化疗提供帮助。 　? 1.3　乳腺癌易感蛋白1型( Brest cancer type 1 susceptibility protein, BRCA-1)：BRCA1也是DNA损伤修复基因之一，其基因突变可能预示着对以DNA为靶点的化疗药敏感，而其高表达则可能提示对这些药物耐药。Taron首次在肺癌中进行了报道，分析了55例术前接受GP方案新辅助化疗的NSCLC组织中BRCA1mRNA的表达情况，低、中表达者较高表达者死亡风险明显下降。2010年第2界欧洲肺癌大会上，西班牙Taron报告了一项II期临床研究，对BRCA1RNA低表达者给予吉西他滨/顺铂方案治疗，对中表达者给予多西他赛/顺铂方案治疗，对高表达者给予多西他赛单药化疗，结果显示，所有患者的无病生存期和OS分别为22个月和43个月，三组之间无显著性差异。提示低表达者才可能从顺铂中获益，而高表达者可能对抗微管类药物敏感。? 1.4 ?胸苷酸合成酶(Thymidylate synthetase, TS)：TS是培美曲赛和氟尿嘧啶类药物作用的靶点，其活性的高低可能会影响该类药物的疗效。基础研究显示肿瘤细胞株TS的表达水平在肺腺癌中最低、鳞癌次之，而小细胞肺癌最高。Ceppi等分析了56例NSCLC标本中TS的表达与肿瘤病理类型的关系，发现腺癌中TS的表达明显低于其在鳞癌中的表达。含培美曲塞方案一线、二线和维持治疗NSCLC的三项III期临床研究(JMDB、JMEI、JMEN)均显示培美曲塞对腺癌的作用优于非腺癌，据此推测可能与腺癌中TS的低表达有关。在2009年世界肺癌大会（WCLC）上Scagli