凝血酶敏感蛋白-及下游分子在类风湿关节炎中的研究进展.docVIP

凝血酶敏感蛋白-1及下游分子在类风湿关节炎中的研究进展 中华内科学杂志?2014-02-27?发表评论?分享类风湿关节炎（RA)是一种病因不明的自身免疫病，多见于中年女性，我国大陆地区的患病率约为0.32%~0.36%。主要表现为慢性、对称性、进行性多关节炎，最终导致关节畸形和功能丧失，严重影响患者的生活质量。 传统的改善病情抗风湿药疗效有限，副作用大。近年来，以TNFα措抗剂为代表的生物制剂为RA治疗提供了更多选择，但临床发现部分患者停用TNF措抗剂后复发，此外，约30%的患者应用生物制剂治疗无效。提示，除TNFα外，尚有其他细胞因子或介质参与RA的发生发展，故深人研究RA发病机制，寻找新的治疗靶点，是拓展RA治疗思路的关键。 在卵巢癌、胃癌等肿瘤性疾病中，凝血酶敏感蛋白-1(TSP1)/转化生长因子β（TGFβ)/结缔组织生长因子(CTGF)通路是促进血管增殖的重要信号通路。近年研究发现，TSP1、TGFΒ和CTGF均参与RA的病理过程。 TSP1是具有促进细胞间相互作用能力的同源三聚体分子，是中性粒细胞的趋化分子，在滑膜组织中可促进中性粒细胞和内皮细胞结合并渗透到炎症反应部位。包括中性粒细胞、成纤维细胞和内皮细胞在内的多种细胞和血小板在炎症反应过程中均可产生大量的TSP1。 RA急性期中性粒细胞激活后迁移至炎症部位，促进TSP1和内皮细胞生长因子（VEGF)等细胞因子的趋化作用。RA患者血桨或滑膜组织中可检测到高水平的TSP1、TGFβ和CTGF。在内皮细胞中TSP1是TGFβ的激活剂。 在RA动物模型的滑膜组织中TSP1可调节CTGF基因和蛋白表达。CTGF是TGFβ诱导细胞外基质生成的必要下游分子，且在RA患者滑膜组织中高表达。 1.TSP1与RA： TSP1最早于血小板中发现，随后证实其在成纤维细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞和中性粒细胞等中广泛表达，并参与细胞黏附、分化和血管新生等多种生物学过程。尽管生理状态下TSP1具有抗血管增殖作用，但在一些RA动物模型中，TSP1作用与其生理功能相反。 体内和体外研究均证实，TSP1是RA病情进展的加速剂。TSP1在RA滑膜组织和血桨中高表达，并参与RA发病过程。高水平TSP1通过促进炎性细胞因子IL-1、IL-6和TNFα的分泌与释放加速RA病情进展。 在RA侵蚀性关节炎模型鼠的一侧脚踝注人TSP1可导致踝关节红肿，利用 TSP1衍生肽治疗，或用多肽清除TSP1，或多肽阻断TSP1 与中性粒细胞的相互作用，可显著缓解RA模型鼠的关节炎症，使白细胞浸润减轻和新生血管数量减少，同时滑膜组织增厚程度减轻。 但在型胶原诱导的关节炎（CIA)鼠中，给予TSP1多肽治疗可显著抑制鼠滑膜组织CTGF蛋白表达，关节症状缓解，提示TSP1在RA不同的动物模型中可能引发不同的生物学效应。最近蛋白质组学研究证实，体外培养的RA成纤维样滑膜细胞（FLS)表达血管形成相关蛋白TSP1增加，进一步说明TSP1可能参与RA血管增殖过程。 2.TGFβ/Smads途径与RA： TGFβ是一种多功能细胞因子，活化的TGFβ具有调控血管内皮细胞生长和血管管腔形成、诱导炎性细胞趋化、促进成纤维细胞增生及细胞外基质合成等作用。 正常关节滑液中TGFβ呈低水平表达且以无生物活性形式存在，在RA中TGFβ可被TSP1和纤溶酶激活，活化的TGFβ与细胞膜受体结合发挥生物学活性。 研究证实，RAFLS在胞质内合成TGFβ，并通过胞膜分泌至关节腔中。RA患者血桨、滑膜组织和体外培养的FLS上清液中均有大量活化的TGFβ，TGFΒ表达与高水平的TSP1有关。 体外实验发现，低浓度的TGFβ即可诱导FLS分泌促血管生成因子——碱性成纤维细胞生长因子（bFGF)和VEGF，促进滑膜血管内皮细胞分裂增殖。给RA模型鼠输注TGFβ可诱导白细胞趋化，关节红肿和骨组织破坏，提示TGFβ在RA发病过程中可能起到重要作用。 TGFβ1是TGFΒ家族中活性最强的一种亚型，不仅能促进组织修复，抑制基质金属蛋白酶（MMPs)活性，还参与调控炎性细胞趋化、血管内皮细胞和成纤维细胞生长，以及肺纤维化和细胞外基质合成等病理过程。 TGFβ1通过结合TGFβ受体（TGFβR)I和TGFpR发挥生物学作用。TGFβR是启动TGFΒ1/Smads信号转导的受体，TGFβRI需与TGFβR结合才可激活。 Smads蛋白是TGFΒ信号传导途径关键的下游信号分子，活化的TGFΒRI激酶可直接诱导Smad2/3磷酸化，后者与共同介质型Smads形成活性转录复合物，该复合物随即转移至细胞核内，并直接与DNA序列连接，特异性调控目的基因转录，在细胞水平介导TGFΒ1的生物学效应。 RA滑膜组织和FLS中TGFβ1、TGFpRI和TGFβR高表达，并随疾病发展的不同阶段而