抵抗素对动脉硬化和心脏疾病的影响.docVIP

【摘要】 抵抗素是脂肪细胞分泌的一种多肽类激素。 越来越多研究表明抵抗素可以促进C反应蛋白，肿瘤坏死因子α、白细胞介素6等炎症标志物的表达，诱导血管炎症反应的发生，从而损伤血管内皮细胞以及平滑肌细胞并影响其功能。本文就抵抗素与动脉粥样硬化及心血管疾病相互关系的研究现状做一综述。 【关键词】 抵抗素;动脉硬化;心血管疾病 　抵抗素(resistin)是2001年被发现，由脂肪组织特异分泌的一种多肽类激素，因具有抵抗胰岛素的作用而得名，但与胰岛素的关系国内外研究尚无定论。研究发现抵抗素参与了炎症的发生发展过程，并与动脉粥样硬化(AS)等心血管疾病的相关独立危险因素如C反应蛋白(CRP)，肿瘤坏死因子(TNF)-α，白细胞介素(IL)-6等有密切的联系，并得到了众多学者的一致肯定，提示抵抗素可能会成为炎症相关性心血管疾病发病机制中的一个新的亮点。本文就国内外抵抗素和心血管疾病相关性的最新研究综述如下。 　　1 抵抗素的概述 　　Steppan等在2001年研究一类抗糖尿病新药——胰岛素增敏剂噻唑烷二酮衍生物(TZDs)的作用机制时，在小鼠体内发现了一种富含半胱氨酸残基的多肽类物质，作用于脂肪细胞、肝脏、肌肉等胰岛素靶器官,抑制胰岛素介导的葡萄糖摄取，具有抵抗胰岛素的作用，因此命名抵抗素。TZDs可通过与多种组织的过氧化物酶体增殖物激活受体亚型(PPAR-γ) 结合，显著抑制鼠抵抗素的表达 [1，2]。与啮齿类动物脂肪细胞特异性分泌抵抗素不同，人体内抵抗素主要在外周血单核细胞及巨噬细胞中表达[2]。有关基因研究证明，人抵抗素是由108个氨基酸组成的蛋白质，基因位于染色体19p13.3，分子量为12.5 kD，利用逆转录聚合酶链式反应(PCR)技术证实人类抵抗素与小鼠抵抗素具有高度同源性[3]。 抵抗素属于抵抗素样分子家族(resistinlike molecule，RELMs)，又称炎症区域分子( found in inflammatory zone family，FIZZ)和脂肪组织特异性分泌因子(adipose tissue specific secretory factor，ADSF) 。人类基因只有抵抗素和RELM-β[4]，具有独特的多聚体结构:每个单体尾端由二硫键相连,形成三聚体或四聚体结构。单体间二硫键的形成可能为抵抗素活化所必需的步骤之一。人抵抗素基因在脂肪细胞、胎盘、肠道均有表达，在外周血单核细胞中表达水平更高，而骨骼肌、血管平滑肌等组织中未检测到[2，5]。 　　抵抗素具有和炎性过程有关的蛋白相似的结构，而被设想为一种炎性分子参与了炎症的启动和发展过程 。 Silswal [6]等证明抵抗素可以通过激活核转录因子(NF)-κB途径促进巨噬细胞表达TNF-α，IL-1、IL-6、IL-12等炎性因子。体外实验也表明，炎症细胞因子IL-1、IL-6、TNF-α以及微生物抗原如脂多糖(LPS)可强烈促进人外周血单核细胞抵抗素mRNA表达[7]。人抵抗素还可促使血管内皮细胞表达细胞间粘附分子(ICAM)-1、血管细胞粘附分子(VCAM)-1，分泌单核细胞趋化蛋白(MCP)-1，促进内皮素(ET)-1分泌和血管平滑肌细胞的迁移及增殖[8]。 　　2 抵抗素和动脉粥样硬化 　　有研究认为，炎症因子对抵抗素浓度的分布起到了比胰岛素和血糖还重要的决定作用[9]，抵抗素是促AS发生的炎症因子的标志物[10]。 　　Reilly MP等[10 ]通过计算机体层摄影技术，观察了879名有冠状动脉粥样硬化遗传风险的无症状者，校正了年龄、性别构成、代谢综合征、血浆CRP水平以及其它明确危险因素后，回归分析提示抵抗素水平与可溶性肿瘤坏死因子α-受体-2(sol TNF-R2),IL-6，脂蛋白联合的磷脂酶(LpPLA)-2以及冠脉钙化(coronary calcification，CAC，AS的一个量化指数)的升高均呈正相关。CAC是无症状人群心血管事件发生的一个有效预测因子。因此认为血浆抵抗素水平可作为心血管疾病的预测因素。Calabro P等[8]对人主动脉平滑肌细胞(HASMC)的研究发现抵抗素可通过激活细胞外信号调节激酶( EPK) 1/ 2 和磷脂酰肌醇-3 激酶(PI3K) 通路促进平滑肌细胞剂量依赖性增殖。这也许就是抵抗素引起AS的机制。最近一项关于307名治疗中的高血压病人的横断面研究结果显示，抵抗素和颈动脉内膜中层厚度显著相关。该研究还发现抵抗素与白细胞计数显著相关[11]，与一项在中年人群中进行的关于抵抗素和白细胞计数之间关系的队列研究结果一致[9]。这可能归因于抵抗素在单核细胞的高表达。 　　国外也有试验在测定病人血清抵抗素、颈动脉内膜中层厚度(IMT)后发现，在校正了其他危险因子后，没有发现抵抗素水平与AS间有