阿西美辛速释缓释双层片研制.pdfVIP

中文摘要 阿西美辛速释缓释双层片的研制 摘 要 目的：阿西美辛(acemetacin)是首次在原联邦德国上 市的新一代非甾体抗炎药，被认为是提高抗炎效果和改善耐 受方面最好的一个。但该药的普通制剂存在着半衰期短、给 药频繁、有胃肠道反应等副作用，从而带来l临床用药的不方 便性和临床疗效的不稳定性。为减少普通阿西美辛制剂口服 后药．时曲线上峰谷明显，血药浓度波动大造成的胃肠道反应 的副作用，减少服药次数，拟采用一定的制剂技术制备包括 速释和缓释两部分的双层片。 方法：经过文献查阅和预实验，首先，选定乳糖，淀粉， CC-Na，PVP,进行四因素三水平的正交设计，以崩解时间为评 价指标，对评分结果进行分析，以确定速释部分处方。然后， 确定影响缓释制剂释药过程的主要因素为工艺因素(片剂硬 度，颗粒大小)、释放环境因素(pH，转速，溶出方法)和 阻滞剂的类型、用量、及润湿剂的浓度。速释缓释双层片的 释放度测定依据2000版《中国药典》溶出实验转篮法，以 900ralpH6．8的磷酸盐缓冲液为溶出介质，温度37±O．5℃， 转速为100r／min，取样时间点为0．5，l，2，3，4，5，6，8， 10，12h，测定波长为254nm。根据标准曲线计算药物浓度， 求得阿西美辛速释缓释双层片的累计释放百分率。制备三批 阿西美辛速释缓释双层片，考察批与批之间体外药物释放度 的重现性。将自制速释缓释双层片与市售胶囊的溶出数据分 别用Higuchi模型，零级和一级模型进行拟合。进行阿西美 中文摘要 辛速释缓释双层片优选处方的稳定性影响因素实验(强光照 射实验，高温实验，高湿实验)及长期实验，根据2000版 《中国药典》片剂稳定性重点考察项目进行试验。采用简便、 快速、灵敏的高效液相色谱法检查阿西美辛及其片剂中的有 关物质。体内释药特性的研究以新西兰种健康家兔为实验动 物，经口服阿西美辛速释缓释双层片及市售缓释胶囊后，于 20h，24h，28h，32h，36h，48h取兔血样后，血样经过适当处理， 高效液相色普法定量，采用内标法，布洛芬为内标物质，测 定血清中的阿西美辛浓度。色谱条件和系统适用性实验条件 1．t m)；流动相： 为：色谱柱：Kromasil．C8(4．6mmx250mm，5 醋酸钠缓冲液：甲醇=24：76；流速：1．0ml／min；检测波长： 254nm；温度：室温。样品测定结果用中国药理学会数学药 理专业委员会编制的药代动力学缓释处理程序模拟药时曲 线，并计算药代动力学参数。 结果：通过正交设计得到速释部分优化处方为阿西美辛 单因素考察后确定缓释层的最佳处方为阿西美辛75mg， HPMC90mg。在处方中乳糖，淀粉为填充剂，CC-Na为崩解 剂，PVP为粘合剂，HPMC为骨架材料，遇水膨胀形成凝胶 屏障而控制药物的释放。依优化处方制定的三批速释缓释双 层片的体外溶出数据，用Higuchi模型、零级和一级模型拟 合后，Higuchi模型拟合的相关系数为0．9909，0．9976，0．9973。 可见所制缓释片更符合Higuchi模型。稳定性研究：片剂在 高温实验和强光照射实验后，药物的性状、含量、有关物质 中文摘要 及释放度没有变化。高湿实验在相对湿度为92．45％时，实验 片在5天时吸湿增重为7．2％，大于5％。另取实验片在相对 湿度75％条件下放置，lO天时吸湿增重为O．69％，不大于5％， 且药物的性状、含量、有关物质及释放没有明显变化。长期 实验在25℃±2。C条件下进行，在第0个月，1个月，2个月， 3个月，6个月各取样一次，药物的性状、含量、有关物质 及释放没有显著变化。以上实验说明阿西美辛速释缓释双层 片对光、热很稳定，对湿稍差，可密封包装。有关物质实验 表明，高效液相色谱法测定阿西美辛中的杂质具有分离度 高，快速准确的特点，有关物质的含量极小，符合规定。家 兔体内药物动力学研究结果表明：阿西美辛速释缓释双层片 和市售阿西美辛缓释胶囊的体内过程均为血管外一室模型。 经t检验二者各药动学参数均无显著性差异(po．05)。阿诬 美辛速释缓释双层片在家兔体内的释药过程具有明显的缓 释制剂的特征。 结论：阿西美辛速释缓释双层片经体外