药物长期毒性试验中不同给药周期试验浅析.docVIP

审评二部 黄芳华 长期毒性试验是药物非临床安全性评价的核心内容，通过重复给药的动物试验表征受试物的毒性作用，预测其可能对人体产生的不良反应，降低临床受试者和药品上市后使用人群的用药风险。针对长期毒性试验，《中药、天然药物长期毒性试验技术指导原则》和《化学药物长期毒性试验技术指导原则》均在国内首次提出了 “可以用不同给药期限的长期毒性试验来分别支持Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验”，即对于一些临床疗程较长的药物，药品注册申请人可以根据药物开发的实际情况，选择在Ⅰ期临床前、Ⅱ期临床前或Ⅲ期临床前分别报送支持不同阶段临床研究的长期毒性试验资料。在该指导原则发布后，有些注册申请人已开始接受该种方式，并进行了分阶段提交长期毒性试验资料。但是有些申请者未能全面理解甚至是误解了该不同给药周期长期毒性试验的具体涵义，导致虽采用了此种方式而未能充分体现出此种方式的优越性，尤其是在中药新药的申请过程中。现根据国际上对长期毒性试验的要求，对分阶段要求及不同给药周期长期毒性试验进行浅析。以下仅属个人观点，有不同意见欢迎交流。 一、长期毒性试验的名称和所包含内容首先，需明确一下“长期毒性试验”这一名称，通常所指长期毒性试验，包含了不同给药周期的试验，事实上“长期毒性试验”该名称仅限于国内使用，在撰写指导原则的过程中，因为考虑到目前国内的实际使用情况和习惯，而沿用了该名词。国际上将此类试验统称为重复给药毒性试验（Repeat dose toxicity studies），区别于急性毒性试验（Acute toxicity study），是观察动物重复给药后的影响，来预测受试物对人体是否有潜在的影响。重复给药毒性试验包含了不同给药周期的试验，1-4周为短期毒性试验（short-term toxicity studies），3个月为亚慢性毒性试验（subchronic toxicity studies），6-12个月为慢性毒性试验（chronic toxicity studies）。 二、关于分阶段要求及来源中药和化学药物指导原则中均明确了长期毒性试验的给药期限及以不同周期的长毒试验支持不同阶段的临床研究阶段，中药和化学药物的要求是一致的，具体如表1。表1 长期毒性试验的给药期限 short-term toxicity studies）、亚慢性毒性试验（subchronic toxicity studies）、慢性毒性试验（chronic toxicity studies）。其中慢性毒性试验有所区别，常规的慢性毒性试验给药周期为6-12月，但不同国家对此周期并不完全一致，ICH三方于根据对上述非啮齿类动物试验资料的全面分析和评估,以及ICH-1在啮齿类动物试验要求方面已达成的共识，为避免重复试验，并使协调三方在新药慢性毒性试验方面有可遵循的统一要求，ICH三方于1998年认为可接受以下慢性毒性试验资料：给药周期为6个月的啮齿类动物试验研究和给药周期为9个月的非啮齿类动物试验。参考ICH指导原则，我们将长毒试验的最长周期定为啮齿类动物6个月和非啮齿类动物9个月。 长期毒性试验分阶段要求的提出，有其科学背景，因为此种做法更加符合药物研发的科学规律。①一些给药期限较长的长期毒性试验，例如9个月的长期毒性试验，周期长、耗材多，成本昂贵，试验设计上的失误往往会造成时间和资金的巨大浪费。而通过1个月或3个月的长期毒性试验获得的信息，可以为较长给药期限的长期毒性试验的给药剂量、给药频率等设计提供重要的参考，降低一次性进行较长给药期限长期毒性试验的风险。②药物通过较短期限的长期毒性试验进入临床试验后，获得的人体安全性信息有助于判断动物和人体之间的相关性，使给药期限较长的长期毒性试验的试验指标的设计更具针对性。国际上已通用此种分阶段方法以支持不同的临床研究阶段，如ICH的M3指导原则《支持药物进行临床试验的非临床安全性研究》（1997年）已明确指出不同给药周期的重复给药毒性试验用于支持不同周期的临床试验。在这种情况下，考虑到新药研究的逐步进行、层层推进的客观规律，我们参考国际上的要求，提出了分阶段的概念。此外，由于国内长期的习惯，我们仍保留了一次性进行支持其进入Ⅲ期临床试验（及生产）的长期毒性试验的方式。这种方式相对于分阶段需进行多个不同给药周期的长期毒性试验的方式，若是设计合理仅进行一个长周期的试验就能得到充分的信息进而可支持进行各期临床研究，则能节省一些成本。如对于某些对于安全性有较大把握的中药，一次性的方式仍不失为一种可取的方式。但是与分阶段试验方式相比，这种方式存在较大的风险性。应注意的是以不同给药期限的长期毒性试验来分别支持药物进入I期、II期或Ⅲ期临床试验，不同给药期限的长期毒性试验的内容均不应简化。它并不意味着可以用长期毒性试验的中期报告来支