β-arrestin2在Ⅱ型糖尿病致病机理中的作用.pdfVIP

中国基础科学 ·研究进展 3[-arrestin2在II型糖尿病致病机理中的作用 ◆ 裴 钢 中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所，上海200031 摘 要 II型糖尿病现 已成为世界上影响范 文章编号：1009-2412(2010)01-0019-04 围最广、危害最大 的疾病之一，其典型特征是 DOI：10．3969／j．issn．1009-2412．2010．O1．005 外周组织的胰 岛素耐受。胰 岛素耐受的形成 原因主要是血液中循环的胰 岛素不能刺激激 一 、 研究背景及研究现状 活脂肪、肝脏、肌 肉中的胰 岛素信号通路，但 其形成的具体机制还不是很清楚。我们发现 代谢综合症又 叫 X综合症或代谢紊乱综合症 ， 在II型糖尿病模型小 鼠肝脏样品中B．arres— 近年来 已经逐步成为威胁人类健康 乃至生命 的严重 tin2的表达水平显著下调 ，暗示 了其在 II型糖 疾病之一。代谢综合症最主要的特征为 II型糖尿病 尿病中的潜在作用。我们进一步的研究发现 并伴随胰 岛素耐受 。胰 岛素耐受是指血液循环 中的 胰岛素对于脂肪 、肝脏 、肌 肉中糖脂代谢调控能力的 B—arrestin2基 因敲除可导致严重的胰 岛素耐 下降…。胰腺为补偿这种组织不敏感性而非正 常地 受，而过表迭B．arrestin2则能显著提高胰 岛素 大量分泌胰 岛素并最终 导致胰腺细胞 的功能性丧失 敏感性。我们发现 31一arrestin2介导 了胰 岛素 及血糖 的持续升高 。通常状态 下，血液循环 中的胰 信号通路 中新的信号复合物 的形成 ，这一复 岛素被脂肪 、肝脏 、肌 肉细胞表 面 的胰 岛素 受体识 合物包含 IR／Akt／31-arrestin2／Src，并对胰 岛素 别 ，胰 岛素受体被激活并磷酸 化胰 岛素受体底物蛋 白(IRS蛋 白)J，胰 岛素受体底物蛋 白作为支架蛋 白 信号的传递以及胰 岛素代谢功能的行使起到 进 一步介 导下游 PI3K／Akt信 号 通路 。PI3K是 了至关重要 的作用。B—arrestin2在这个复合 一 个脂激酶 ，它能磷 酸化 PI4，5-P2产生 PI3，4，5． 物中起到了支架蛋 白的作用，它将 Akt、Src与 P3_6l7_。 PI3， 4，5-P3作为 Akt的膜结合位点可帮助 IR联系在一起，p—arrestin2的缺失或功能异常 Akt膜 定 位 和 进 一 步 被 PDK1／2磷 酸 化 激 活 J。 直接导致复合物的解聚、胰岛素信号的阻滞并 PI3K／Akt信号通路对 于胰 岛素介导 的葡萄糖转运 、 最终导致胰岛素耐受。我们的研究工作不仅 糖原合成 、抑 制脂解 以及其它代谢 功能是至关重要 的 ’J。对于 PI3K／Akt信号通路 的调控都直接或 间 发现了胰岛素信号途径中一个全新的由B．aF- 接地影响到胰 岛素耐受直至 II型糖尿病 的发生和发 restin2介导的信号复合物，这个信号复合物对