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临 床 医 学 医学信息2014 年6 月第27 卷第6 期(中) Medical Information. June. 2014. Vol. 27. No. 6 药物不良反应的遗传药理学研究 陈 铃 (武警杭州医院 ，浙江 杭州 310000) 摘要 ：如今 ，药物不良反应已成为影响人类健康的一个重大问题 ，它除了会损害我国国民健康之外 ，还会对现在的社会经济造成重大的损失 。 机体 、环境等因素都 会导致药物不良反应的出现 。在人类基因组的计划完成之后 ，药物遗传靶标不断发现的同时 ，遗传因素已经成为了这个领域里一个全新的课题 。下面我们主要就遗 传因素与药物不良反应的关系加 以 阐述。 关键词 ：药物不良反应 ；遗传药理学 ；药代 动 力 学 ；药效动力 学 ；多态性 在临床上，基因的多态性与遗传的变异会使药物效应与毒性出现个体差 节药物吸收、分布与排泄的重要作用。若泵出型转运体的功能降低，会使药物 别，又因为不同的人会有不同的遗传背景，致使许多已成功进入市场的新生药 的排泄减少，增加血药浓度，从而产生剂量依赖性的药物不良反应，反之，需增 [1] 加药物剂量。而如果泵入型转运体的功能减低，药物则不能顺利地摄取入肝、 物在产生了严重的不良反应之后，不得不退出市场 。由此可知，遗传是使药 物出现不良反应的一个非常重要的原因。一般来说，遗传背景不同的群体或 肾等器官，以进行代谢或排泄，从而致使外周血药浓度增加，也可以产生剂量 个体，具有可能引发药物效应动力学和药物代谢动力学的个体差别，而产生不 依赖性的药物不良反应。 良反应。近些年，人们逐渐证实，药物代谢酶、转运体、免疫系统、受体和其他 3 免疫系统 药物靶点的基因多态性，是产生药物不良反应的重要因素。 免疫系统对药物不良反应也有一定程度的控制作用，如人体内的白细胞 1 药物代谢酶 抗原复合物(HLA)的编码基因就有明显的多态性。阿巴卡韦，强效HIV-1 逆转 目前为止，经研究发现有大约20 种药物的代谢酶有明显的基因多态性， 录酶抑制剂，其介导后发生过敏反应的几率约为5% ，再次用药严重者可导致 它们的发生频率也有种族差异性，其主要包括I 相酶、II 相酶，编码这些代谢 死亡。一个被大范围使用的抗惊厥类药物卡马西平(CBZ) ，大约10%的患者在 酶基因的多态性常会使酶的活性降低或丧失，或使酶活性的增加和底物特异 使用过后会出现过敏性皮疹，或严重的皮肤反应导致永久性残疾，甚至死亡。 性识别的改变。药物代谢酶的遗传变异通过以下一种或几种不同的机制来影 4 受体 响底物或者其代谢产物在人体内的血药浓度，导致不良反应的发生。 现在对于药物受体的遗传药理学与药物不良反应之间的研究多集中在中 1．1 药物代谢活性下降 华法林在临床上属于常用的抗凝药，药物不良反应的 枢神经系统。例如，抗精神病类药物的使用会使患者的体重增加，氯氮平导致 发生率较高，尤其是出血的发生率甚至介于 10%～24% ，其中约有1.2%～7% 的 体重增加几率在 13%～85%之间，这是多重神经递质与受体二者共同作用所导 患者会因大出血而危及生命。S-华法林为抗凝的主要有效成分，会经P450 家