胆碱能药物课件.pptVIP

第五章 作用于胆碱能系统的药物 前言 传出神经系统包括运动神经系统和植物神经系统(又称自主神经系统)。植物神经系统又包括交感神经和副交感神经，主要文配心机、平滑肌和腺体等效应器；运动神经系统则支配骨韶肌。这些神经系统的神经递质为乙酰胆碱和去甲肾上腺素，因而又分别称为胆碱能神经和肾上腺素能神经。胆碱能神经冲动到达神经末梢时，释放出乙酰胆碱(ACh)，和效应器细胞膜上的受体结合，产生相应的生理效应，然后乙酰胆碱被乙酰胆碱酯酶水解失活。 拟胆碱药物和抗胆碱药物 拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物，用于治疗胆碱能神经系统兴奋性低下引起的疾病。 抗胆碱药主要为胆碱受体拮抗剂，即和胆碱受体有高度亲和力，但是无内在活性，从而阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用，用于治疗因阳碱能神经系统过度兴奋所造成的疾病。 第一节 拟胆碱药 根据作用环节和机制不同，拟胆碱药分为胆碱受体激动剂和胆碱酯酶抑制剂两种类型。 一、胆碱受体激动剂 二、胆碱酯酶抑制剂 一、胆碱受体激动剂 胆碱受体主要分为两类： 一类是位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上的胆碱受体，对毒蕈碱较为敏感，称为毒草碱受体(M受体)； 另一类是位于神经节细胞和骨能肌细胞膜上的胆碱受体，对烟碱比较敏感，称为烟碱受体(N受体)。 胆碱受体激动剂 乙酰胆碱对M受体和N受体都有激动作用，但乙酰胆碱本身不能成为治疗药物。原因是：①乙酰旭碱对所有的胆碱能受体无选择性，导致产生副作用；⑨乙酰胆碱为季铵化合物，不易通过生物膜，因而生物利用度极低；⑦乙酰胆碱的化学稳定性差，在体内易被酯酶水解而失活。 因此胆碱受体激动剂多以乙酰胆碱为先导化合物设计开发出的合成药物，性质较稳定，而且对受体有较高的选择性。 乙酰胆碱结构 乙酰胆碱分子是由三部分组成：乙酰氧基部分、亚乙基桥部分和三甲铵基阳离子部 分。通过对各个部分的结构改造，总结出以下构效关系： 3、拟胆碱药物的构效关系 “五原子规则” 活性随链长度增加而迅速下降 在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性 （H－C－C－O－C－C－N） 胆碱受体激动剂 临床上使用的胆碱受体激动剂主要有以下几类。 1、完全拟胆碱药 2、毒蕈碱样作用拟胆碱药 3、选择性M1受体激动剂 1、完全拟胆碱药 完全拟胆碱药物的作用与乙酰胆碱相似，既作用子M受体，也作用于N受体。如槟榔碱和氯化氨甲酰胆碱，又名卡巴胆碱。 2．毒蕈碱样作用拟胆碱药 除毒蕈碱外，还有氯贝胆碱、氯醋甲胆碱等。它们只有M样作用而无N样作用，但对M受体亚型无选择性作用。 氯醋甲胆碱 氯醋甲胆碱是在乙酰胆碱的季铵氮原子的P位引人甲基而得，具有选择性的M受体激动作用，而且不易被胆碱酯酶水解，其S构型异构体的作用与乙酰胆碱相当，而只R构型异构体的作用仅为乙酰胆碱的l／240，临床用于治疗青光眼。 氯贝胆碱 氯贝胆碱结合了氯化氨甲酰胆碱和氯酷醋胆碱的结构特点，为选择性的M受体激动 剂，几乎没有N样作用，而且S构型异构体的活性大大高于R构型异构体。其对胃肠道 和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统几无影响，临床主要用于治疗手术后腹气胀、 尿游留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。因其不易被服碱酯酶水解，因此作用 时间较长。 毛果云香碱 毛果云香碱(匹鲁卡品)为天然产物，其结构与乙酰胆碱及其结构改造 物相差甚远，具有M受体激动作用。毛果云香碱临床用其硝酸盐制成滴眼液，用于治疗 原发性青光眼。 3、选择性M1受体激动剂 M受体广泛地分布在中枢和周围神经系统，M受体有不同的亚型，其中M1受体主要分布于大脑皮层、海马、纹状体和周围神经节，与传递神经元的兴奋冲动有关，包含大脑的各种功能，如唤醒、注意、情绪激动反应和运动功能的调节，特别是能调节记忆和学习方面的高级认识过程。 阿耳茨海默病(A1zheimer Disease，AD) 随着人口老龄化和发病率的提高，老年痴呆病防治显得越来越重要。常见的阿耳茨海默病(A1zheimer Disease，简称AD)的认知减退归因于皮层胆碱神经元的变性和传导受阻，使突触后M1受体处于刺激不足状态，故选择性M1受体激动剂、乙酰胆碱释放增强剂以及使胆碱能活化的胆碱酯酶抑制剂均可开发成AD