盐酸氯卡色林消旋体的合成工艺改进.pdfVIP

药学与临床研究 药 学 Pharmaceutical and Clinical Research 研 究 盐酸氯卡色林消旋体的合成工艺改进 王昊苏，朱亦龙，吴 飞，王德才 * 南京工业大学药学院，南京 210009 摘 要 改进盐酸氯卡色林消旋体的合成工艺 ，以对氯苯乙腈为起始原料 ，经还原得到中间 体对氯苯乙胺 ，与 2-氯丙酰氯反应 ，再经傅克烷基化反应成环 ，然后使用硼氢化钠 、三氯化铝还 原体系还原酰胺 ，最后成盐 ，得到目标产物 ，总收率达 25.0% 。 关键词 盐酸氯卡色林消旋体 ；合成 ；减肥药 中图分类号 文献标志码 文章编号 （ ） R914.5 A 1673-7806 2014 03-237-02 盐酸氯卡色林 （lorcaserin hydrochloride ），是 一 种 5HT2c 受体结合剂 ，化学名 （R ）-8-氯 -1- 甲基- ， ， ， 四氢 苯并氮杂 艹盐酸盐 ， 由瑞士 2 3 4 5- -1H-3- 卓 Arena 制药公司生产 ， 作为针对在肥胖成年患者当 中低卡热量饮食和增加体育运动的一种减肥补充 品 ，是 13 年来美国 FDA 首获批准的减肥新药 。主要 作用于大脑受体 ， 阻断大脑中枢神经的食欲讯号 ， 达到控制食欲的效果 。 文献[1-4]报道了 4 条主要用于合成盐酸氯卡色 图 1 盐酸氯卡色林消旋体的合成路线 林消旋体的路线 ：（1）以对氯苯乙胺为起始原料 ，与 2-氯丙酰氯反应 ，再经傅克烷基化反应 成环 ，还原 熔点仪 （天津市天大天发科技有限公司 ）；SGW-1 型 酰胺 ，最后成盐[1] ；（ ）以对氯苯乙酸为起始原料 ，与 自动旋光仪 （沪制）；Agilent 6520 Accu鄄 2 异丙醇胺缩合 ，再还原酰胺 ，氯化 ，然后经傅克烷基 rate-Mass Q-TQF LC/MS 。 化反应成环 ，最后成盐 [2] ；（ ）以对氯苯乙醇为起始 对氯苯乙腈 （纯度 98% ）、2-氯丙酰氯 （纯度 3 原料 ，经溴化 ，与 2-羟基丙胺反应 ，氯化 ，再经傅克 98% ）均购自北京偶合科技有限公司 ；其余试剂均为 烷基化成环 ，最后成盐 [3] ；（ ）以对氯苯乙酸酯为起 市售国产分析纯 。 4 始原料 ，与 2-羟基丙胺反应 ，经氯化 ，还原酰胺 ，再 2 合成方法 经傅克烷基化反应成环 ，最后成盐[4] 。 本文参考文献[1] ，对合成路线做了改进 （见图 1）： 2.1 对氯苯乙胺（2 ） 以价格低廉 、易得的对氯苯乙腈为起始原料 ，经还 将 2000 mL 三颈瓶置于低温反应浴 （-10 ℃ ） 中 ，往三颈瓶中加入化合物 （ ， ）、 原得到对氯苯乙胺 ，与 2-氯丙酰氯反应 ，再经傅克 1 75.8 g 0.5 mol 1000 mL 无水 、硼氢化钠 （ ， ）、无水