μ-δ阿片受体相互调节作用及药物发现与设计策略.pdfVIP

·4· Bulletin2010 中国药理学通报ChinesePharmacologicalJan；26(1)：4—8 ∥8阿片受体相互调节作用及药物发现与设计策略 沈庆1，刘慧芳1，李炜1，李颖2，程家高3，刘景根4，付伟1 3．华东理工大学药学院，上海市化学生物学(芳香杂环)重点实验室，上海200237； 4．中国科学院上海药物研究所新药研究国家重点实验室，上海201203) 971．2 这些药物引起致幻、焦虑和认知障碍等严重不良反应…。8 中国图书分类号：R-05；R392．11；R916；R971．1；R 文献标识码：A文章编号：1001—1978(2010)01一0004—05受体激动剂镇痛活性不强，但在阿片受体相互作用的研究中 摘要：阿片类镇痛药镇痛活性好，广泛用于临床。阿片受体 发现8受体激动剂能够增强斗受体激动剂的镇痛效果同时 主要分为3种亚型，即IX、8、K阿片受体。目前临床上使用不增加成瘾性等副作用，而8受体拮抗剂能够抑制或完全阻 的阿片类镇痛药大多为斗受体激动剂，但易引起成瘾性、呼 断¨受体激动剂导致的呼吸抑制以及成瘾性等副作用。因 吸抑制等副作用。8受体激动剂镇痛活性较弱，但6受体激 此，人们希孥通过设计具有∥8双重作用的化合物来保留 动剂和拮抗剂均能调节¨受体激动剂的镇痛作用，同时参 强镇痛效果的同时避免成瘾性、呼吸抑制等典型阿片样镇痛 与成瘾性等副作用形成。因此，设计具有∥8双重功效的 药副作用。早期研究发现BJ，8受体选择性激动剂可以增强 药物是新一代低毒副作用镇痛药的发展方向。该文综述了 吗啡、美沙酮等¨阿片受体激动剂的镇痛作用。在后来的 具有∥8双重功效药物的研究现状，为设计低毒副作用镇 药理实验中这一现象不断地得到证明，且进一步发现队8 痛药物提供新思路。 受体在人体中枢神经系统中具有调节疼痛的共同区域分布， 甚至这两种阿片受体亚型可以存在于同一个神经元中p1。 关键词：斗激动剂／8拮抗剂；∥8双重激动剂；阿片类镇痛 近年研究发现HJ，¨、8阿片受体能够形成杂二聚体，且杂聚 药；药物设计；低成瘾性；双重作用 体的形成与∥8受体相互作用密切相关，这为解释受体间 的相互调节作用提供了分子基础。∥8受体相互作用的机 阿片样镇痛药一直在中度和重度疼痛治疗中具有不可 制研究以及阿片类成瘾性机制的阐明。5J，为发展低毒副作用 替代的作用。但由于镇痛通路中蛋白的相互调节机制及镇 的镇痛药物分子提供了理论依据。 痛药物分子作用机制尚未阐明，阿片样镇痛药物分子在临床 本文概述了∥8受体相互调节作用的研究进展，目前 中因成瘾性、呼吸抑制、便秘等典型阿片样副作用而受到限 已发现的具有∥8双重作用的抑制剂分子及其药理特性及 制。这类药物在中枢神经系统通过作用于阿片受体而产生 存在的问题，并提出了具有∥8双重作用化合物设计的新 镇痛效果。阿片受体主要有3种亚型：斗、8、K阿片受体。在 思路。 早期研究中，人们希望通过设计具有高选择性的阿片受体亚 1 p／6阿片受体相互作用及其对镇痛行为的影响 型抑制剂来降低成瘾性、耐受性及呼吸抑制等副作用。但研 1．1 ∥8阿片受体协同作用早期对阿片样多肽的研究中 究发现，作用于“受体的阿片样镇痛药如吗啡具有镇痛活 发现，8受体选择性激动剂亮氨酸脑啡肽可以增强吗啡、美 性强，抗痛谱广的优点，但会引起典型呼吸抑制、成瘾性、便 沙酮等斗阿片受体配基的镇痛作用‘2J，这种8激动剂能够 秘等阿片样副作用。而K受体激动剂也具有强镇痛功效，但 增强“激动剂镇痛活性的特性，并在以后的研究中不断被 证实峥J。进一步研究还发现∥8双重激动剂的这种