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口服抗肿瘤药Pazopanib.pdf
· 新药介绍 · 42 2010，VoL34，No．1
2010年第34卷 第1期 第 42页 药学莲展 ProgressinPharmaceuticalSciences
移、生长及存活；可阻滞 VEGF诱导的VEGFR磷酸
化和下游 Src激酶的激活，引起 Caspase．8和聚ADP
核糖聚合酶 (PARP)的裂解，并抑制若干转录信号
通路 (尤其是 c-Myc的基 因转录)，下调 survivin、
口服抗肿瘤药Pazopanib c-IAP1、c—IAP2和Mc1．1等促凋亡分子水平；且它可
在MM细胞和内皮细胞中抑制VEGF诱导的黏附蛋
[关键词] pazopanib；抗血管生成 ；抗肿瘤 ；VEGF抑制剂
[中图分类号] R979．1 白(ICAM．1和 VCAM．1)水平 上调，从 而 减 弱
HUVEC—MM细胞黏附及肿瘤细胞增殖；此外，它还
新血管的生成对于体积为2—3mm 的实体瘤
可提高结合在血管内皮细胞上的肿瘤细胞对 DNA
生长是必需的，其主要调节因子为血管 内皮生长因
损伤剂如苯丙氨酸氮芥的敏感性。小鼠MM异体移
子(VEGF)，因此，干预VEGF及其受体 (VEGFR)信
植模型试验显示，本品具有体 内抗血管生成和抗肿
号系统以调节肿瘤血管生成，已成为人们的研究热
瘤活性。
点。VEGF与受体结合后，致其同源或异源二聚化，
药动学与代谢 小 鼠和犬试验显示，pazopanib
从而引起受体胞内激酶区域 自身磷酸化，激活信号
经 口吸收良好，其用于犬的口服生物利用度达49％；
系统的级联反应。近年来，作为很有希望的抗血管
且本品在犬体 内清除率 (1．4mL·min～·kg )和稳
生成药物，靶向VEGFR的小分子酪氨酸激酶抑制
态分布容积(0．3L·kg )较低。
剂的研发取得了长足进展，已有30多个用于治疗癌
在涉及 28名实体瘤患者的一项剂量递增 I期
症的VEGFR抑制剂正处开发阶段。由葛兰素史克
临床研究中，受试者每 日1次 口服本品 (50、100、
开发的口服抗肿瘤药pazopanib(代号为GW-78034)
200和400mg)，结果血药浓度达到I临床前试验模
即为一种具吲唑嘧啶结构的VEGFR一2酪氨酸激酶
型所需抗肿瘤和抗血管生成的有效剂量。
抑制剂，能抑制肿瘤新生血管生成，在临床前和临床
在43名实体瘤患者中进行的另一项 I期临床
试验中显现强效抗肿瘤活性 。
试验 旨在考察
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