乙酰肝素酶在肿瘤侵袭、转移及治疗作用中的研究进展.pdfVIP

· 104 · 旦蕉垂垒圭 生 旦筮堑鲞筮 期 ThePracticalJournalofCancer ,Januarv2010．V0125．No．1 乙酰肝素酶在肿瘤侵袭、转移及治疗作用中的研究进展 周怀龙综述 黎才海 李其云审校 关键词：乙酰肝素酶；肿瘤；侵袭；转移 重要的功能区。因此，疏水C端区域对Hpa活性是 1个决定因 中图分类号：R730．1 文献标识码 ：B 素，促进其在细胞内转运到高尔基体，其次是分泌，激活，与肿瘤 文章编号：1001—5930(2010)01-0104-03 细胞迁移 。 在人组织正常生理活动中，Hpa的分泌和活性必须受到严 细胞外基质 (extracellularmatrix，ECM)和基膜 (basement 格的调控，以免其过度表达降解ECM造成组织损伤而发生各种 membrane，BM)是肿瘤细胞侵袭及转移的屏障。糖氨聚糖是此 病变。免疫学研究观察到此酶位于人类不同癌细胞的表面从而 屏障的主要成分之一，它的主要成分为硫酸乙酰肝素蛋 白聚糖 提示Hpa可能是膜结合蛋 白。肿瘤细胞可通过表面结合 、内 (heparansulfateprotoglycans，HSPGs)。乙酰肝素酶 (hepara— 吞，储存基质细胞分泌的 Hpa而获得高度的侵袭转移能力。 nase，Hpa)是 1种内源性糖苷内切酶，是唯一 1种可降解 ECM Hpa在细胞内、外都存在分布，但大部分研究观测到该酶定位于 和BM 中的HSPGs的多糖侧链一硫酸乙酰肝素 (heparansulfate， 胞质，仅有少数类型细胞在细胞表面或细胞外检测到Hpa。缺 HS)的酶，对肿瘤细胞的侵袭和转移具有重要作用…。恶性肿 乏内源性Hpa的细胞可以通过表面结合并激活、摄取外源性 瘤细胞要实现扩散和转移，必须穿过ECM及 BM进入循环。在 Hpa，而获得 Hpa的活性。Gilat研究表明pH值对 Hpa的活性 这个过程中ECM各种成分和HSPGs的降解必不可少 。现就 起决定性作用，pH在5．0～6．0之间活性最高，pH大于 8．0时 近年来乙酰肝素酶在肿瘤侵袭转移、血管生成及针对乙酰肝素 失活，细胞表面最适宜 pH为6．7。 酶为靶点的肿瘤治疗研究进展进行综述。 1．2 Hpa的功能 Hpa作为HSPGs降解酶有以下活性：①通过降解 ECM 和 1 I-Ipa的结构及功能 BM促进肿瘤细胞的侵袭和转移；Hpa降解HS，使其所结合并保 1．1 Hpa的结构及一般特性 护的蛋 白裸露而易于降解，从而协同结构蛋 白水解酶破坏 ECM Hpa在 1975年首先被发现，1999年 以色列学者Vlodavsky 和BM屏障，促进肿瘤细胞侵袭转移。②通过使 HSPGs释放和 等”纯化了 Hpa，首次分离到了 Hpa基因。Hpa有 Hpal和 活化肝素结合型碱性成纤维细胞生长因子诱导血管生成；③ Hpa22种基因亚型，文献中Hpa一般是指 Hpal。Dong等 报 Hpa裂解 HSPGs的产物可 以抑制活化 T淋 巴细胞 的生物学功 道 Hpa基 因位于4q22，全长约 50kb，含有 l4个外显子和 13个 能。机体对肿瘤细胞免疫是以T细胞介导的细胞毒性杀伤为 内含子；通过选择性剪切得到5kb的 la型和 1．7kb的 1b型2 主，通过抑制活化的T淋巴细胞能帮助肿瘤细胞逃离免疫监视 种mRNA表达：它们含有相同的开放读码框架，均编码含有543 及杀伤，促使肿瘤细胞增殖和转移。④Hpa促进释放尿激酶型 个氨基酸残基的蛋 白质。Hpa2是由人心肌 cDNA文库克隆而 纤溶酶原激活物和组织型纤溶酶原激活物，两者使纤溶酶激活。 来，与 Hpa基因序列同源性为35％，但其 mRNA组