青霉烷酸类抗生素差向异构体的转化及核磁共振波谱特征.pdfVIP

中国抗生素杂志2014年8月第39卷第8期 文章编号：1001．8689(2014)08—0561—05 青霉烷酸类抗生素差向异构体的转化及核磁共振波谱特征 田冶 姚尚辰 冯艳春 李进 李娅萍 胡昌勤 (中国食品药品检定研究院，北京 100050) 摘要：青霉烷酸类抗生素 由于其结构的特点，在生产 (起始原料引入或在合成过程产生)、贮藏过程中可能形成差向异构 体 ，从而引起药效的降低或毒性的增加，因此应该对其进行深入的研究。本文对青霉烷酸类抗生素差向异构体的化学转化方法 及其氢谱的变化规律进行了探讨。 关键词：青霉烷酸；差向异构体；杂质；核磁共振技术 中图分类号：R978．1 文献标志码：A IsomerizationresearchandNM R regularitiesofpenicillins TianYe，YaoShang-chen，FengYan—chun，LiJin，LiYa-pingandHuChang—qin (NationalInstituteforFoodandDrugControl，Beijing100050) Abstract Duringtheprocessofmanufacturingand storing，isomerizationofpenicillinsmayoccurresulting indecreasedactivityorincreasedtoxiciyt．WemainlydiscusstheconditionofchemicalconvertionandtheH-NMR spectroscopicregularitiesoftheisomerofpenicillins． Keywords Penicillins；Penam；Epimer；Impuriyt；NMR 以6一氨基青霉烷酸(以下简称6．APA)为母核的青 构6．APA含有3个手性中心，6位的氨基酰化引入侧 霉烷酸类抗生素是一种杀菌力强、毒性低、价格低 链后，可能引入新的手性中心，比如阿莫西林、阿 廉 的抗生素，该类抗生素临床常用有阿莫西林、美 洛西林、呋布西林等。而 由于结构的特点，其在生 洛西林。该类抗生素一般 由微生物发酵、纯化、精 产(起始原料引入或在合成过程产生)、贮藏过程 中可 制及化学修饰等过程制得 。与一般化学合成药物相 能形成差 向异构体，从而引起药效的降低或毒性的 比，其生产过程更加复杂 ，产 品纯度也低于化学合 增加 。英 国药典在氨苄西林等 品种杂质栏 中均列出 成品。考虑到该类抗生素处方组成相对 比较简单， 了该两种 由C6位侧链 引入 的 一异构体 ，并且列 出了 在该类抗生素 的研究和技术评价 中，原料药 的杂 质水平是反映其质量的重要指标 。通过对杂质的研 究和控制可 以评价合成工艺的优劣并实现对合成工 艺、纯化工艺、药物晶型／工艺等的控制 【。 青霉烷酸类抗生素具有5元氢化噻唑环骈和4元 图16-APA母核 内酰胺环的 “蝴蝶形”分子结构(见图1)，其母体结 Fig．1 Thestructureof6-APA 收稿 日期：2014一叭一24 基金项 目：中国食品药品检定研究院中青年发展研究基金(No．2013na2) 作者简介： 田冶，男，生于1983年，在读博士研究生，助理研究员，主要从事抗生素质量分析工作，E-mail：tianye95950@163．com ’通讯作者，E—mail：hucq@nifdc．org．cn 562 青霉烷酸类抗生素差向异构体的转化及核磁共振波谱特征 田冶等 D一苯甘氨酸的结构 。对于羧苄西林和替卡西林[z]， 6-APA异构体