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椎间盘退变的遗传学机制研究进展_医学论文 椎间盘退变的遗传学机制研究进展_医学论文 【关键词】 椎间盘退变 椎间盘退变（intervertebral disc degeneration,IDD）是一系列脊柱退行性疾病的发生前提和基础病理过程，临床上常表现为椎管狭窄、脊柱节段不稳、腰腿痛、颈椎病、椎间盘突出等病症。传统的观点认为IDD主要与过度的身体负荷引起的损伤以及衰老过程中伴随出现的变化有关。随着相关研究的不断深入，人们对IDD及其病因的认识有了巨大的进步。近年来的一些研究，特别是对同卵双生者IDD的研究发现遗传因素可能在IDD的发生发展中起重要作用。本文就相关研究情况作一综述。 1 椎间盘退变的家族性 IDD如果存在家族性，则提示可能有遗传因素的影响。Battie等〔1〕报道对20对同卵双生者（年龄在36~60岁）进行研究后发现：研究对象IDD的程度和部位都呈现显著的家族性。为了弄清这种家族性是源于遗传因素还是文化、习惯的传承，有学者对单卵双生者和双卵双生者进行了分类研究。Sambrook等〔2〕对86对单卵双生者和154对双卵双生者的脊柱进行MRI扫描后发现：遗传因素对IDD有显著的影响，且大于环境因素对IDD的影响，在腰椎尤为如此。 2 与椎间盘退变相关的基因 迄今为止，IDD的基因研究主要应用的是一种对候选基因进行分析的方法。候选基因一般是在病变组织中表达异常或已知与疾病相关的基因及其同源基因。这种方法在致病基因的总体效应较小的情况下仍然有效。研究发现，与IDD相关的基因主要有维生素D受体基因、聚集蛋白聚糖基因、金属基质蛋白酶基因、软骨中间层蛋白基因、炎性因子基因、胶原基因及Sox9基因等；但是遗传因素对于IDD的影响是主效基因作用模式（即1～2个主效基因对IDD的发生发展起决定作用）还是等效基因作用模式（即作用较为平均的若干基因同时决定IDD的发生发展），目前并不十分清楚。 2.1 维生素D受体基因 维生素D受体基因是第一个被报道的与IDD相关的基因。以往，它的基因多态性（Fok1及Taq1等）被认为在骨质疏松症、骨关节炎等疾病中有相关的作用。1998年，Videman等〔3〕对来自芬兰的85对（年龄在36~69岁）同卵双生者进行了相关研究后发现：在胸椎和腰椎椎间盘组织中，Fok1及Taq1等维生素D受体基因的多态性与MRI上低密度信号形成有关。随后他们以MRI的信号强度评价IDD的严重程度。结果显示：Taql等位基因tt表型者IDD最严重，Tt表型次之，TT表型最轻Fok1等位基因表现出相似的变化。进一步研究发现这些基因型与椎间盘膨出及椎间隙高度丢失也密切相关。Kawaguchi等〔4〕在他们的研究中再次证实了维生素D受体基因Fok1及Taq1的多态性与IDD的相关性。这次的研究对象是205名日本志愿者及患者（年龄在20~29岁）。他们同时发现Taql等位基因Tt表型与多节段IDD有关。但是陈为坚等〔5〕在中国汉族人中进行的类似研究却未发现Taq1及Tru1的基因多态性与腰椎间盘退变有相关性。在不同种族中做更大规模的研究将有助于进一步揭示维生素D受体基因与IDD的关系。 2.2 聚集蛋白聚糖基因 聚集蛋白聚糖（aggrecan）是椎间盘蛋白多糖中最主要的一种，主要存在于髓核中。Aggrecan蛋白是以核心蛋白为核心，结合糖胺多糖链而构成。其核心蛋白有G1、G2、G3 3个折叠形式各不相同的球状区域，其中G2~G3球状区之间有糖胺多糖链结合位点，核心蛋白在这些位点结合硫酸软骨素链和硫酸角质素链成为带负电荷的Aggrecan单体。Aggrecan单体大量结合透明质酸，并镶嵌在胶原中形成包涵大量水分的网眼状结构。这种结构维持了椎间盘内水和离子浓度的相对稳定，并使椎间盘组织保持于凝胶状态而具有适当的黏弹性，从而满足了人体活动对椎间盘的生物力学要求〔6〕。Watanabe等〔7〕发现Aggrecan基因缺陷的小鼠出生时体型矮小，其椎间盘随着存活时间的延长出现明显退变，提示Aggrecan基因可能与IDD有关。Doege等〔8〕发现编码Aggrecan核心蛋白G2和G3球状区与硫酸软骨素的基因的12号外显子存在串联重复序列（VNTR）多态性，其基本片段为57个碱基，重复次数从13~33次不等。继而Kawaguchi等〔9〕通过对64名（年龄在20~29岁）日本年轻女性进行有关研究后证实了VNTR多态性与IDD的相关性，而且得出不同长度的VNTR对应IDD的严重程度也不同。但是Roughley等〔10〕稍后的研究却没有发现类似的相关性。他们的研究对象是44名有腰腿痛、经MRI扫描证实且等待手术的IDD患者（年龄在18～69岁，平均55岁）以及对照组的58名正常人（年龄在20～79岁，平均57岁）。以上的研究所