一氧化氮.docVIP

NO的生物学特性 NO是一种tl由基性质的气体，其在组织中的半减期仅有10—60 s，其反应活性取决于它被去除或破坏的速度。NO具有脂溶性，可快速透过生物膜扩散，到达临近靶细胞发挥作用。由于体内存在氧及其他能与NO反应的化合物如超氧阴离子，血红蛋白等。因而NO在体内极不稳定，合成后3～5 s即被氧化，以硝酸根(N )和亚硝酸根(N )的形式存在于细胞内、外液中。 N O 的生成和作用 在体内。NO的合成需要NOS催化，以L一精氨酸为底物，以还原型辅酶Ⅱ(NADPH)为电子供体，生成NO和L一瓜氨酸。NO没有专门的储存及释放调节机制，靶细胞上NO的多少直接与NO的合成有关，而NO的合成则与NOS的活性密切相关。哺乳动物体内的许多组织如血管内皮细胞、巨噬细胞、嗜中性白细胞以及脑组织等均能合成NO。 N O 的生成主要有三种来源: 内皮细胞、神经细胞、神经胶质细胞。 内皮细胞源性N O 体内、外研究都表明,内皮细胞源性N O 是一种强有力的血管扩张物质。受乙酞胆碱作用时, 内皮细胞释放N O, 刺激平滑肌内的鸟昔酸环化酶使c G M P 增加从而导致脑血管的扩张。除乙酞胆碱外, 5 一经色胺、P 物质和A D P 扩张脑微循环的作用也依赖N O 形成。生理情况下产生的N O 除对脑血管有扩张作用外, 还可通过抑制血小板和白细胞的聚集而保护脑内皮细胞。最近有报道, 生理情况下产生的N O 可以抑制脑微循环的自主性运动, 并对去甲肾上腺素、6 一经色胺等物质导致的脑动脉收缩有抑制作用。 神经元源性N O 神经元源性N O 可能是神经元激活时脑血管反应的介质。有人观察到小脑顶核和胆碱能纤维兴奋时所产生的脑血流增加可被N O S 抑制剂所抑制。许多研究提示,谷氨酸受体激活在神经元产生N O 过程中起关键作用。有研究表明, 戊四氮吟和二氢哈尔碱h( ar m al in e) 诱发癫痛过程中可产生兴奋性氨基酸的内源性蓄积也引起脑中依赖于N O 的c G M P 大量增加。培养细胞研究表明, 除谷氨酸外, 乙酞胆碱、血管紧张素、缓激肤、6 一经色胺、神经肤和内皮素等引起的血管反应与神经元源性N O 也有密切关系。然而发现培养的皮层神经细胞和神经胚瘤细胞用脂多糖刺激, 不能象内皮细胞一样产生 N O S。有研究表明, 神经纤维对脑大动脉和软脑膜动脉是由含N O S 的神经纤维支配调控这些神经纤维主要发自蝶鳄神经节, 其中的神经元可被N O S 和N A D P H一硫辛酞胺脱氢酶强染色。许多功能性研究表明, 在体外用电或烟碱刺激血管壁中的神经纤维使其兴奋引起的管壁松”公也具有N O 依赖性。 胶质细胞源性N O 目前的研究认为, 能够产生N O 的胶质细胞主要是星形胶质细胞,至于其它胶质细胞能否产生N O 尚不清楚。研究发现, 星形胶质细胞激活时可产生大量N O,并引起脑动脉的扩张。 1 NO对细胞凋亡的双重调控 一方面，NO可以促进细胞凋亡的发生。在许多不同种类的鼠和人的细胞中都可以观察到NO引起的凋亡。NO可以通过多种途径来诱导细胞凋亡，主要的机制包括：①诱导细胞DNA的损伤 J。NO可以抑制DNA分子的修复过程；增加具有遗传毒性的物质的产量，如烷化剂和过氧化氢等；活性NO类物质(RNOS)，如过氧亚硝酸盐和三氧化二氮，直接作用于DNA结构，损伤DNA和抑制DNA修复机制。②增加肿瘤抑制基因p53的表达 。p53蛋白在N0调控细胞周期调节因子或凋亡蛋白(如p21或Bax)的过程中是不可或缺的，它和诱导细胞凋亡有密切的关系，并且能够使细胞停滞在DNA损伤状态。③诱导线粒体膜通透性的改变并促进细胞凋亡 。NO可通过线粒体膜电位降低直接介导细胞色素c的释放，而胞浆内的细胞色素c可以活化半胱天冬酶(caspase)依赖的细胞凋亡信号通路。④ 炎症过程中过多NO的产生可上调环氧化酶2(COX-2)的表达，诱导多种细胞凋亡 j。研究还发现COX-2的代谢产物参与NO诱导的血管平滑肌细胞的凋亡。⑤通过激活多种激酶来诱导凋亡。如蛋门激酶C，p38等 。 另一方面，NO可以抑制细胞凋亡的发生。它具有广泛的抗凋亡功能，包括瞬时干预发射捌亡前体信号的caspase以及通过细胞保护蛋白质的表达促使NO的氧化还原活性分子S．硝酰化或亚硝基化而阻断caspase级联反应，如热休克蛋白(HSP)32和HSP70，从而延缓细胞的凋亡。其抑制细胞凋亡的机制主要有：①通过环核苷酸和神经酰胺来发挥抗凋亡作用。NO结合并激活鸟苷酸环化酶(GC)来产生cGMP，从而抑制多种细胞系的凋亡。②通过caspase酶的半胱氨酸活性位点的s一亚硝基化来抑制caspase。用二硫苏糖醇抑制caspase的硝基化作用能够逆转NO的凋亡抑制作用¨ 。③抑制线粒体的呼吸。生理浓度的NO能够通过膜去极化