一氧化氮与深低温停循环后神经系统缺血再灌注损伤.docVIP

一氧化氮与深低温停循环后神经系统缺血再灌注损伤来源：中国论文下载中心????[ 06-05-18 16:11:00 ]????作者：管玉龙　董培青????编辑：studa9ngns 关键词：?深低温停循环(DHCA)?一氧化氮(NO)?神经系统? 　　1967年Hikasa等首次提出体外循环深低温停循环(DHCA)技术并由Okamoto等应用于婴幼儿先天性心脏病，1975年Griepp［1］应用于成人大血管手术以来，大大提高了心脏及大血管手术的成功率，但单纯停循环超过60分钟，术后易出现神经系统的并发症。并发症的发生主要与DHCA脑缺血及再灌注损伤有关，其中谷氨酸的兴奋性神经毒性为造成损伤的重要原因，谷氨酸作用于N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体，导致大量Ca2+内流，激活NO合酶，NO的合成增加，因而NO在神经系统缺血再灌注损伤的作用逐渐受到重视。 　　一、NO的特性 　　1.?NO的生化和生理特性　NO在体内的生理作用非常广泛，对血液循环系统的正常功能起重要的调节作用，包括：?(1)?调节血管张力。血管内皮细胞在基础状态下可持续释放NO，以维持一种基础的血管张力；(2)?调节血压。Witte等［2］证实，NO/cGMP系统参与大鼠正常血压节律性波动的调节。高剂量NOS抑制剂L-NAME(30?mg/kg体重)使大鼠呈现相反的血压波动节律；(3)?调节器官血流量。在整体动物，NOS抑制剂体循环给药常可引起冠状血管收缩；(4)?抑制血细胞粘附于内皮。内皮产生的NO可抑制多种血液成分如血小板、淋巴细胞、中性粒细胞和单核细胞粘附于血管内皮细胞；(5)?抑制血管内皮下细胞增殖。内皮释放的NO在体内还有抗血管壁细胞增殖的作用。有研究证实，慢性抑制内源性NO合成会导致冠状动脉及主动脉发生明显的增殖反应，血管壁增厚，血管腔变狭窄［3］；(6)?抑制血小板聚集。Shahbazi等［5］研究了NO供体S-亚硝基-乙酰青霉胺(SNAP)、硝普钠(SNP)、S-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)对血小板在覆盖有纤维蛋白原表面的蔓延的影响，发现这些NO供体对血小板的蔓延有抑制作用，且其抑制作用的能力为SNAP＞SNP＞GSNO，这种抑制作用可被氧合血红蛋白所逆转［4］。 　　2.?NO的细胞毒性　NO除对机体有益作用的一面外，又有相反的作用，其本身就是一种自由基性质的物质，产生过多的NO本身及其反应产物具有细胞毒性。包括：?(1)?作用于巯基，使甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)的腺苷二磷酸-核糖基化，失活谷胱甘肽过氧化物酶［5］；(2)?作用于金属，如：?①作用铁-硫基团，抑制线粒体和细胞质中的顺乌头酸酶、线粒体呼吸链中的NADPH-氢醌氧化还原酶(线粒体复合物Ⅰ)、琥珀酸-氢醌氧化还原酶(线粒体复合物Ⅱ)，干扰能量代谢和DNA合成［6］；②?作用于锌-硫基团，使金属硫团的半胱氨酸巯基亚硝基化，NO使酵母转录因子LAC9的DNA结合特性受到抑制［7］；(3)?NO与超氧阴离子反应生成的ONOO-可使超氧化物歧化酶(SOD)的酪氨酸硝基化，从而易化缺血后细胞溃变，使高剂量的SOD丧失保护作用［8］；(4)?NO除可抑制DNA合成外，还可通过多种机制损伤DNA，包括：?①?DNA碱基脱氨基；②?DNA氧化；③?亚硝胺生成增加；④?抑制DNA修复酶O6-甲基鸟嘌呤-甲基转移酶，抑制DNA损伤的修复等［9］。 　　二、NO与脑缺血损伤 　　DHCA超过一定时间后，产生脑缺血损伤。有关脑缺血损伤产生神经细胞坏死的机制主要有两种学说：?(1)?能量耗竭学说；(2)?兴奋性氨基酸毒性学说。首先，缺血造成细胞内缺氧，线粒体的电子链不能进行正常的氧化还原反应产生ATP来维持耗能反应及跨膜离子梯度，造成细胞内能量储备下降，无氧糖酵解增加，细胞内酸中毒及细胞水肿。而兴奋性氨基酸的神经细胞毒性学说是由Lucus、Newhouse及Olney等人根据实验观察所提出的［10,11］。脑缺血刺激轴突末端释放兴奋性氨基酸谷氨酸，谷氨酸的大量释放主要激活细胞表面的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体，导致大量Ca2+内流，细胞内Ca2+超载，引起一系列的级联生化反应导致神经元的死亡。NO则介导了谷氨酸的神经毒性过程。大量Ca2+内流时激活NOS，NO的合成增加。NO作为一种自由基，可与其它自由基生成更强的自由基，如羟自由基；失活糖酵解酶，如3-磷酸甘油醛脱氢酶，抑制线粒体电子传递链及Krebs循环酶顺乌头酸酶，抑制线粒体氧化磷酸化产生ATP。实验证明，Ca2+离子载体A23187引起的神经毒性可被NOS抑制剂L-NNA、血红蛋白及去除NO的前体L-Arg所阻断。Ca2+拮抗剂HA1077可保护缺氧状态下的培养海马神经元。但当神经元暴露于NO之下，HA1077则失