第八章发育毒性及其评价.pptVIP

第八章 发育毒性及其评价 二、异常发育的细胞学机制 （一）细胞死亡 不同的组织对细胞死亡的敏感性也各不相同，如前脑神经上皮细胞对高热引起的细胞死亡异常敏感，而心脏和卵黄囊则对细胞死亡具有耐受性。 免疫抑制剂环磷酰胺等化学物定向作用于增殖的细胞，首先导致细胞周期的改变，进而引起细胞凋亡。反之，维甲酸等发育毒物通过增加某些组织区已有的细胞程序性死亡，而引起发育异常。研究表明，接触维甲酸引起正常细胞死亡区域的死亡率增加，过多的细胞死亡则导致脊柱裂、指（趾）缺陷、颅面畸形。 二、异常发育的细胞学机制 （二）细胞增殖 同细胞死亡一样，细胞增殖速率下降可减少组织细胞的数量，并影响后期的生长与分化。细胞增殖率下降既可能源于细胞周期进程的趋缓，也可能源于生长因子的缺乏、诱导因子的不足和细胞对外部因子反应性的降低。 研究表明，抗癫痫药物丙戊酸、免疫抑制剂环磷酰胺等可通过干扰DNA合成而改变细胞周期的进程。小鼠体内研究发现，丙戊酸引起的细胞周期阻滞可能涉及神经上皮核糖核苷酸还原酶的改变，并与丙戊酸引起的神经管缺陷有关。 二、异常发育的细胞学机制 （三）细胞信号通路的改变 细胞信号通路是肧体模式形成及分化的基础，也是决定发育毒物细胞病理机制的重要环节。信号通路通过分泌时空特异性分布的细胞产物来控制形态发生过程。其下游生物学事件通常为转录水平的改变，并导致靶细胞基因表达的变化。无论是改变信号分子的分泌，还是改变信号分子的转导，均可引起形态发生过程的实质性改变。信号转导的改变通常包括受体、转录因子、下游信号分子等的表达和间隙连接的分布这两个方面。 二、异常发育的细胞学机制 （三）细胞信号通路的改变 发育毒物可通过诱发分化诱导子的缺乏，通过诱发影响到细胞分化、细胞增殖、死亡的靶细胞的缺失，通过信号分子生物合成的障碍，或通过干扰信号向靶细胞的传递，而改变形态发生过程中的细胞信号通路。 实际上，多种环境化学物导致的出生缺陷的细胞病理机制都牵涉到细胞信号通路的改变。细胞毒药物可改变多条信号通路，而某些受体介导的致畸原，如维甲酸，则仅改变特定的信号通路。维甲酸可改变小鼠肧体的AER-EGF-4-ZPA信号通路，进而诱发肢体缺陷。 二、异常发育的细胞学机制 （四）影响细胞迁徙与分化 在肧体发育早期，神经冠从神经褶背侧的神经上皮发育而来。在囊胚分层及上皮-间质转化的过程中，神经冠细胞脱离神经上皮，并开始迁徙；其后经过广泛的迁徙，神经冠细胞逐步分化为面部结缔组织、外周神经组织成分及黑素细胞等。 由于神经冠细胞的迁徙分化对多种组织器官的发育必不可少，若发育毒物干扰这一迁徙分化过程（如抑制细胞骨架的形成），势必会造成肧体发育的广泛性受损。例如，维甲酸通常要参与后脑神经冠细胞命运的确定过程，然而，在较高的浓度下，维甲酸可改变神经冠细胞的特性，导致迁徙模式的变化和靶组织的结构畸形。 二、Wilson发育毒理学基本原理 （二）对致畸的易感性随着对有害因素暴露的 发育时期的不同而变化 研究证明器官形成期是发生形态结构畸形的关键期，即致畸敏感期。在器官形成期的细胞分化阶段，要发生多种复杂易变的生物学事件，各种组织开始快速的细胞分裂，同时胚体的代谢能力有限；此阶段接触发育毒物，最易发生结构畸形，而一旦胚体的基本结构业已形成，就很难再改变其结构。人的器官形成期发生于妊娠的第3~8周。反应停致畸事件就在怀孕后的20~35天内，在无一般毒性的“安全剂量” [1mg /(kg·d)]下发生的，有的母亲甚至在这阶段内只服过一次药。 二、Wilson发育毒理学基本原理 （二）对致畸的易感性随着对有害因素暴露的 发育时期的不同而变化 此外，大多数器官都具有其特殊的致畸敏感期，即“靶窗”。形态畸形和功能缺陷的敏感期也各不相同。 因此，致畸实验的染毒时间，必须安排在器官形成期，才有可能观察到畸形。由于各物种妊娠期长短不同，敏感期的长短也不同，致畸试验的染毒时间需随动物种属而异。 二、Wilson发育毒理学基本原理 （二）对致畸的易感性随着对有害因素暴露的 发育时期的不同而变化 在细胞分化之前接触发育毒物，则要么导致胚体死亡，要么从损伤中完全恢复。 胎体发育期是功能成熟的阶段，此期接触发育毒物，其主要表现为生长迟缓、发育阻滞、生理功能紊乱和神经行为异常。然而，若毒作用导致局部供血中断，也同样可引起结构的退变即畸形。 二、Wilson发育毒理学基本原理 （二）对致畸的易感性随着对有害因素暴露的 发育时期的不同而变化 二、Wilson发育毒理学基本原理 （三）致畸物以特异的方式（作用机制）作用于 发育的细胞和组织，启动一系列的异常发