第八章新农药的研究与开发.ppt

第八章 新农药的研究与开发 新农药的研制过程大体上可分为“研究” 与“开发”两个阶段。 在研究阶段，主要目的是从大量的化合物中筛选出新的农药活性化合物，发现先导化合，经结构优化，筛选开发的侯选化合物。 在开发阶段，则主要是对侯选化合物进行开发试验和安全性评价，最后选 定农药新品种，进行工业化开发并商品化。 第一节 化学合成与工艺研究 第二节 生物筛选与作用机理 第三节 农药安全性评价 第四节 生物源天然产物农药 第一节 化学合成与工艺研究 一、先导化合物的发现及优化 （一）先导化合物的概念及特点 1、先导化合物的概念 通过生物测定，从众多的候选化合物中发现和选定的具有某种生物活性的新化合物。 2、先导化合物特点 （1）具有新颖的化学结构，并有衍生和改变结构的发展潜力 （2）可作为起始研究模型 （3）经结构优化，可开发出受专利保护的新农药品种。 先导化合物(lead compound)：指通过生物测定，从众多的侯选化合物中发现和选定的具有某种农药活性的新化合物，一般具有新颖的化学结构，并有衍生化和改变结构的发展潜力，可以用作起始研究模型，经过结构优化，开发出受专利保护的新农药品种。 （二）发现先导化合物的主要途径 1、经验筛选 这种方法发现的活性化合物完全是依靠机遇，化合物活性和生化机制是不可预测的。因此，又称为随机筛选。 近年来，经验筛选的重点放在具有新颖化学结构的化合物方面，特别是：（1）在分子中引入过去农药分子中少见的元素。（2）新型杂环化合物 2、类推合成：对已经开发的活性先导化合物进行衍生合成，开发新的农药品种或发现新的二次先导化合物。 3、天然产物模型：从天然存在的化学品种获得具有生物活性的先导化合物。如从沙蚕中获得杀虫先导化合物沙蚕毒素，然后进行类推合成开发出杀螟丹、杀虫双、杀虫磺、杀虫环等。 4、生物合理设计 生物合理设计：就是以靶标生物体生命过程中某个关键的生理生化作用机制作为研究模型，人为地设计合成干扰此作用机制的化合物，从中筛选出先导化合物，然后进行结构优化开发。 生物合理设计的主体思维分三步： 第一步：以昆虫为例：研究目标昆虫的某一生化途径，该途径的末端产物对昆虫来说是生命攸关的，如果干扰这一途径中的某一环节，昆虫将死亡。 第二步：研究的干扰机制 第三步：根据研究清楚的靶标，人为地设计这种酶的抑制剂，合成筛选出的杀虫剂 5.计算机辅助设计 多维定量构效关系模型化方法 (MD QSAR ) 二、小试研究、中试研究 1、小试研究的内容： （1）选择合成路线。 （2）合成条件优化。 （3）测定和合成反应有关的理化数据，如热量、黏度等，为设备选型及进一步的工艺性试验提供依据。 （4）制定原料，中间体，产品的分析方法 （5）进行物料能量衡算，初步评价经济效益 （6）提供适量合格产品进行田间药效试验评价和安全性评价 2、中试研究内容 （1）验证小试结果 （2）根据工程放大的需要，建立一定规模的中间试验装置（全流程或单元操作）考验工艺流程的合理性和操作条件的可靠性，测定物料平衡，热量平衡及制定过程控制方案。 （3）主要设备材质选择和设备选型 （4）较长周期稳定和连续运转 （5）三废治理方案 （6）原材料、中间体及产品的分析方法和建立产品质量标准 （7）产品应用研究 （8）中试技术及中间评价 （9）基础设计与最终评价 新农药研究开发程序 生产厂商 先导化合物的发现→小试研究（基础研究）→概念设计→中间试验（过程研究）→基础设计（工业规模） 第二节生物筛选与作用机理 一、生物筛选在新农药研究与开发中的意义 1、生物筛选的含义：采取一定的可重复的方法和步骤，用一定剂量的候选化合物处理供试生物材料，根据供试生物材料的反应并经过的统计分析后，选出有效化合物供进一步商品化开发，或作为先导化合物进一步研究。 2、生物筛选的意义 （1）生物筛选提供先导化合物的生物活性信息 （2）在先导优化及分子设计，特别是构效关系研究中提供定量活性资料（毒力） （3）对候选化合物商品化开发价值作出评价。 （4）提供毒理学数据 二、供筛选的生物材料的选定 生物筛选有两种模式，定向筛选和广泛筛选。 定向筛选：有预定目标，针对特定的有害生物进行筛选。如防治棉铃虫药剂筛选，防治白粉病药剂筛选等。 广泛筛选：又称普筛，是一种没有限定和预期目标的筛选。 1.生物材料的选取原则 （1）在室内人为环境条件下，应用较简便快速的繁殖技术，可保证全年定时大量供应，不受季节限制。 （2）应是广泛发生为害的主要农林有害生物，具有重要的经济意义，而且在分类地位上有一定代表性。 2.供筛选的生物材料 （1）昆虫和螨类。我国常用的种类的是：粘虫、玉米螟、小菜蛾、棉蚜、米象、淡色库蚊、朱砂叶螨、杂拟谷盗、棉铃虫、二化螟、褐飞虱、豆蚜、家蝇。