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HBV变异的热点研究及临床意义1 陈 刚，赵中夫，刘明社 长治医学院肝病研究所（山西，长治 046000） Email：zhaozf_1226@163.com 摘要 HBV变异及其临床意义是目前HBV研究的热点问题之一，乙型肝炎病毒基因的变 异，能导致病毒生物学特性和宿主免疫应答的改变、以及在临床表现上的差别。本文简要综 述有关HBV变异研究的热点及其临床意义。 1．引言 基因变异是生物进化的原始动力。HBV在宿主体内感染的过程中会发生 自然变异，并 在宿主免疫系统的压力下以及治疗干预过程中进行变异的优势选择，以达到逃逸免疫、对抗 药物作用、实现物种生存的目的。变异的不断积累也使HBV 的基因组核苷酸序列产生了较 大的变化。在此基础上形成了不同的基因型、血清型，构成了基因序列有一定差别的病原生 物群。乙型肝炎病毒由于其基因的差异，在生物学特性、与宿主免疫系统的相互作用、以及 在临床表现上都会有一定的差别。因此研究HBV变异及其临床意义成为对HBV研究的热点。 本文简要综述目前HBV变异研究的热点及其临床意义。 2．HBV 变异与 HBeAg 标志阴性 HBeAg 由HBV 的 C 区基因编码，是一种可溶性蛋白。由于 HBeAg 与 HBcAg 在 T 细 胞水平有相同的表位，所以适量 HBeAg 的存在对调节机体的免疫平衡状态和 HBV 感染的 免疫清除有重要的作用。对转基因小鼠研究表明，外周血中适量的 HBeAg 存在可以优先清 除对 HBcAg 特异的 Th1 细胞，使免疫应答转换为 Th2 亚型[1]。因此，在HBV 感染的过程 中，当HBeAg 缺失时，可使感染病毒的细胞逃避免疫攻击，形成免疫耐受。另一方面，由 于 HBeAg 与 HBcAg 有部分共同序列及共同抗原靶位，表达 HBcAg 的肝细胞因 HBeAg 相 对缺失， CTL 对 HBcAg 表达相对过多的肝细胞作用会增强，从而使肝脏病变加重。此外， HBeAg 前体与 HBeAg 具有相同的抗原性，因此CTL 集中攻击过度表达 HBeAg 前体的肝细 胞，导致肝细胞急性大块状坏死，临床上可表现为重症肝炎或慢性肝炎急性加重[2]。许多 学者研究认为，由 HBV 变异引起的 HBeAg 阴性与爆发型肝炎及肝炎的重症化有关。在以 往的研究中认为，HBeAg 阴性表型与下述几种 HBV 变异有关： 2.1 前 C 区 A1896 位终止密码变异： HBV 前 C 区 A 1896 位变异使第 28 位的密码子色氨酸转变为终止密码 TAG，使前 C/C 区编码的 HBeAg 合成提前终止，导致感染 A 1896 变异株的患者血清中 HBeAg 阴性[3]。研 究资料表明 A 1896 位变异与 HBV 的 C 基因型有关，Lok 等在对 A 1896 位变异地区性差别 原因进行研究时发现，A1896 位变异与前 C 区第 1858 位核苷酸由 C 变为 T 有关。1858 位 1 山西省自然科学基金项目（项目编号 - 1 - 碱基 C 与 1896 位碱基 G 在野毒株 HBV 包装信号的茎-环结构的配对可能增强包装信号的稳 定性。当 1858 位碱基由 C 变为 T 时，该突变虽为无义突变，但却导致与 1896 位碱基 G 搭 配不稳，从而导致 A 1896 位变异率增加。在以 HBV A 基因型感染为主的美国和北欧 T1858 位自然变异率低，而在亚洲、非洲以感染 HBV C 基因型为主的地方 T1858 位变异自然发生 率高达 60-80%[4] 。这也与这些地区 A 1896 变异株检出率高相符。Sato 等对重症肝炎患者研 究发现，前 C 区A1896 变异株检出率在日本高达 80%[5]。侯金林等对我国几个地区重型肝 炎患者进行研究发现，前 C 区A1896 变异株检出率为 64%，与日本报道相似[6]。但也有许 多研究显示，A 1896 变异株不仅出现在爆发型肝炎和重症肝炎患者，在许多慢性肝病及无症 状携